魏曉陽 文仲光 肖永紅 馬 楠 肖 燕 王海燕 石麗麗 韓紅芳

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中藥聯(lián)合抗生素對(duì)感染性疾病患者病菌獲得率的影響

魏曉陽1文仲光1肖永紅2馬 楠1肖 燕1王海燕1石麗麗1韓紅芳1

（1 中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院呼吸科，北京 100048；2 北京大學(xué)第一醫(yī)院臨床藥理研究所，北京 100034）

探討中藥聯(lián)合哌拉西林-三唑巴坦替換第三、四代頭孢菌素對(duì)肺部感染性疾病轉(zhuǎn)歸的影響。研究為期9個(gè)月，分替換前期（I期，3個(gè)月）和替換期（II期，6個(gè)月）；II期用中藥組方聯(lián)合哌拉西林-三唑巴坦替換第三、四代頭孢菌素；收集I期和IIb期（II期后3個(gè)月）肺部感染性疾病患者抗菌藥物的使用情況，臨床資料及病情轉(zhuǎn)歸情況。并于入院24h采集第一份直腸拭子（基線篩查），并每7天或在出院前48h采集直腸拭子分離大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌，雙紙片法檢測(cè)ESBLs；并分別分析產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌及肺炎克雷伯菌獲得率。IIb期第三代頭孢菌素用量較I期減少53.02%，第四代頭孢菌素用量較I期減少100%；哌拉西林-三唑巴坦用量增加了2843.21%；感染性疾病患者IIb期大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌獲得率較I期顯著下降（18.9%比38.8%）。哌拉西林-三唑巴坦替換第三、四代頭孢菌素可減少感染性疾病患者腸道產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌的獲得率。

抗生素；中藥；獲得率

中草藥成分復(fù)雜，作用機(jī)理廣泛。據(jù)近年研究報(bào)道，其抑菌作用主要機(jī)理為干擾細(xì)胞壁合成；損傷胞漿膜；影響細(xì)胞蛋白合成；影響核酸合成，干擾遺傳密碼復(fù)制等?？股靥鎿Q是指針對(duì)一定范圍內(nèi)出現(xiàn)的耐藥菌流行的情況下，以治療耐藥菌感染、控制耐藥菌流行為目的，策略性替換原來的抗感染治療方案。已有多項(xiàng)抗生素替換試驗(yàn)表明，哌拉西林-三唑巴坦替換第三、四代頭孢菌素可顯著減少住院患者產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌的獲得率。盡管哌拉西林-三唑巴坦的抗菌譜及強(qiáng)度與第三、四代頭孢菌素相似，但替換后是否影響肺部感染性疾病的療效，目前尚未見報(bào)道。本文針對(duì)上述問題進(jìn)行了前瞻性、開放性對(duì)照研究，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2007年5月14日至2008年2月5日進(jìn)入中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院呼吸科病房的肺部感染性疾病患者，且年齡≥18歲，住院時(shí)間24h，同意參加本試驗(yàn)。肺部感染性疾病包括社區(qū)獲得性肺炎、醫(yī)院獲得性肺炎、醫(yī)療相關(guān)性肺炎、支氣管擴(kuò)張并感染、支氣管肺癌合并阻塞性肺炎、肺膿腫及慢性阻塞性肺病急性加重期。

1.2 方法 研究屬開放性、前瞻性對(duì)照臨床研究。研究為期9個(gè)月，替換前期（I期）3個(gè)月，替換后期（II期）6個(gè)月。在抗生素應(yīng)用方面，I期按呼吸科各種感染性疾病治療常規(guī)選用抗生素。II期則限制使用第三、四代頭孢菌素，代之以中藥聯(lián)合哌拉西林-三唑巴坦（惠氏制藥有限公司產(chǎn)品，為4g哌拉西林與0.5g三唑巴坦的合劑）作為主要抗生素，中藥組成：金銀花、忍冬藤、五倍子、黃連、連翹、地錦草、穿心蓮、板蘭根、白頭翁、紫丁香、馬勃共11種鮮品中藥制成100%中藥浸液。對(duì)于多重耐藥的腸桿菌屬、不動(dòng)桿菌屬和銅綠假單胞菌感染，根據(jù)藥敏結(jié)果選擇藥物。其他備選的抗菌藥包括莫西沙星、環(huán)丙沙星、萬古霉素、替考拉寧、大環(huán)內(nèi)酯類和碳?xì)涿赶╊?。在替換后期第三、四代頭孢菌素只能用于對(duì)哌拉西林-三唑巴坦耐藥，而藥敏結(jié)果證實(shí)病原菌對(duì)第三、四代頭孢菌素敏感的患者。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) ①I期和IIb期（II期后三個(gè)月）患者以入院篩查的第一份直腸拭子產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌或肺炎克雷伯菌分離結(jié)果為基線水平；以下兩種情況定義為獲得產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌或肺炎克雷伯菌腸道定植，即篩查沒有，但住院中或出院時(shí)出現(xiàn)產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌或肺炎克雷伯菌（“陰轉(zhuǎn)陽”），或篩查時(shí)有產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌或肺炎克雷伯菌，但住院期間消失，而在隨后住院中或出院時(shí)再次出現(xiàn)（“陽轉(zhuǎn)陰再轉(zhuǎn)陽”）。②治療效果按感染性疾病4級(jí)療效標(biāo)準(zhǔn)（治愈、顯效、好轉(zhuǎn)、無效）評(píng)價(jià)。其中治愈率加顯效率為痊愈率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 兩階段連續(xù)變量采用非配對(duì)檢驗(yàn)進(jìn)行比較，分類變量則用Pearson卡方檢驗(yàn)和Fisher精確檢驗(yàn)進(jìn)行比較。采用雙邊檢驗(yàn)，顯著性水平定位0.05。

2 結(jié)果

2.1 抗生素用量 抗生素用量以規(guī)定日劑量（DDD）值為單位進(jìn)行計(jì)算。DDD的定義是各種藥物為達(dá)到主要治療目的而用于成人的平均日劑量，是統(tǒng)計(jì)藥品消耗數(shù)量的基本工具。

與I期相比，IIb期第三代頭孢菌素用量減少53.02%，第四代頭孢菌素用量減少100%，哌拉西林-三唑巴坦用量增加2843.21%，兩期差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其中頭孢他啶的用量由I期的365降至IIb期的113，減少了69.04%；頭孢曲松的用量由I期的347降至IIb期的30，減少了91.35%。

2.2 感染性疾病產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌或肺炎克雷伯菌的獲得率 I期67例，產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌或肺炎克雷伯菌的獲得率為38.8%；IIb期95例，產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌或肺炎克雷伯菌的獲得率降為18.9%，兩者之間統(tǒng)計(jì)有顯著性差異（見表1）。

表1 兩階段感染性疾病產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌獲得率的比較 [n(%)]

*2檢驗(yàn)

3 討論

許多中藥能從多方面提高機(jī)體免疫功能，如清熱解毒類中藥對(duì)一些耐藥菌株有一定抑菌和降低耐藥性的作用，對(duì)一些局部感染、腸道疾病、呼吸道疾病均有較好的療效，這無疑對(duì)患者的防治具有重要意義。院內(nèi)獲得性感染，特別是耐藥菌的感染，是導(dǎo)致住院患者特別是重癥監(jiān)護(hù)病房患者死亡率、治療費(fèi)用增高的重要原因。由于院內(nèi)獲得性感染通常發(fā)生在定植之后，故目前很多臨床試驗(yàn)均以病區(qū)致病菌的定植率為研究對(duì)象[1]。

研究表明產(chǎn)ESBLs菌的出現(xiàn)及流行的原因之一為廣譜抗生素的應(yīng)用，特別是頭孢菌素關(guān)系密切[2]。在嚴(yán)格限制廣譜頭孢菌素使用的同時(shí)加強(qiáng)抗感染措施，可以減少產(chǎn)ESBLs肺炎克雷伯菌的傳播[3]。此外，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)通過采用抗生素輪換、干預(yù)等方法可以減少ESBLs的產(chǎn)生[4]。

在本研究中，I期和IIb期呼吸科病房入選患者的年齡、身高、體重、性別構(gòu)成、種族、既往病史/伴隨疾病、直腸拭子和感染部位檢查結(jié)果無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。三代頭孢菌素在I期的用量與IIb期的用量相比由1028降至483，減少了53.02%。四代頭孢菌素在I期的用量與IIb期的用量相比由78降至0，減少了100%。第II階段將哌拉西林/三唑巴坦作為主要抗生素使用量增加了2843.21%。因此，本研究了Ⅱb期與Ⅰ期相比，遠(yuǎn)遠(yuǎn)達(dá)到或超過了文獻(xiàn)中哌拉西林/三唑巴坦替換第三、四代頭孢菌素的替換用量?？股赜昧恳砸?guī)定日劑量（DDD）值為單位進(jìn)行計(jì)算。因各種抗生素每日使用克數(shù)不同，故用DDD評(píng)價(jià)抗生素的使用量比克數(shù)更合理，所得試驗(yàn)數(shù)據(jù)更真實(shí)、可靠。

本研究的結(jié)果表明，哌拉西林/三唑巴坦替換第三、四代頭孢菌素后（Ⅱb期），感染性疾病患者腸道產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌或肺炎克雷伯菌的獲得率顯著下降（38.8%和18.9%），這主要與哌拉西林/三唑巴坦替換第三、四代頭孢菌素既可減少第三、四代頭孢菌素誘導(dǎo)產(chǎn)生ESBLs大腸埃希菌或肺炎克雷伯菌作用，又對(duì)產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌或肺炎克雷伯菌具有直接殺滅作用。

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（本文校對(duì)：張文娟 收稿日期：2012-02-19）

10.3969/j.issn.1672-2779.2012.06.008

1672-2779（2012）-06-0014-02