郭完計，李晶，郭倩云，秦中勝，來春林

研究表明，動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)斑塊存在慢性低程度的炎癥反應(yīng)［1］，血液中一些炎癥指標(biāo)的水平與患者的心血管事件相關(guān)［2］。最近有學(xué)者提出血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑(ARB)類藥物具有獨立于降壓治療外的抗炎作用，能夠降低冠狀動脈事件的發(fā)生率，改善冠狀動脈性心臟病(冠心病)患者的預(yù)后［3］。為此，本研究探討了ARB類藥物替米沙坦對不穩(wěn)定型心絞痛(unstable angina，UA)患者血清高敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)及血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)的影響，以期進一步了解ARB類藥物對AS患者炎癥反應(yīng)的干預(yù)效果。

1 資料與方法

1.1研究對象選擇2008年7月至2009年12月在晉城市人民醫(yī)院心內(nèi)科住院的不穩(wěn)定型心絞痛患者100例，用分層抽樣法隨機分為常規(guī)治療組和替米沙坦組。常規(guī)治療組50例，男性31例，女性19例，年齡(60.63±9.6)歲;替米沙坦組 50例，男性 31例，女19 例，年齡(63.67 ±8.07)歲。入選標(biāo)準(zhǔn):①患者入院前48 h內(nèi)至少發(fā)生1次靜息性心絞痛;②發(fā)作時心電圖相關(guān)導(dǎo)聯(lián)有或無缺血型ST-T改變，舌下含服硝酸甘油后胸痛歷時15 min以上方能緩解，疼痛緩解后心電圖恢復(fù)至發(fā)病前狀態(tài);③心肌酶學(xué)水平不超過正常高限;④通過冠狀動脈造影檢查確診為冠心病。排除:腦血管病、肝腎功能異常、內(nèi)分泌紊亂、甲狀腺機能異常、凝血功能異常、腫瘤以及感染性疾病患者。

1.2方法

1.2.1藥物干預(yù)方法常規(guī)治療組給予常規(guī)抗心絞痛藥物治療，患者遵醫(yī)囑服用硝酸酯類、β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、抗血小板及調(diào)脂類藥物。替米沙坦組在上述藥物治療外，聯(lián)合應(yīng)用替米沙坦片(勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司生產(chǎn))80 mg/d，連服6個月。1.2.2血液指標(biāo)檢測對所有入選對象治療前及治療后6個月時，抽取清晨空腹靜脈血7 ml，測定血清hs-CRP、MMP-9、AngⅡ、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)，高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)。血清 hs-CRP、MMP-9、AngⅡ采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)使用美國Beckman Couter DXC800型全自動生化儀進行檢測。TG、TC、HDL-C、血糖使用TO60型全自動生化儀(HITACHI)進行檢測。LDL-C按Friedewald公式計算，即LDL-C=TC-HDL-C/2.2(以 mmol/L 計)。

1.2.3隨訪所有患者通過門診與電話相結(jié)合方式隨訪6個月，觀察心血管事件。心血管事件包括:心絞痛再發(fā)、心肌梗死、心功能不全、惡性心律失常(室性心動過速、心室顫動)、心源性猝死。

1.3統(tǒng)計學(xué)處理使用SPSS 12.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)處理。計數(shù)資料以例數(shù)(頻率)表示，兩組間率的比較采用χ2檢驗;計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(s)表示，兩組均數(shù)的比較采用t檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1兩組患者一般臨床資料兩組患者年齡、性別構(gòu)成及合并吸煙史、糖尿病史、高血壓病史、冠心病家族史等方面均無統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05)(表1)。

表1 兩組患者一般臨床資料

2.2兩組治療前、后各項指標(biāo)比較兩組在治療6個月后TC、TG、LDL-C均有降低，HDL-C有所升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01);兩組患者空腹血糖、血脂及收縮壓、舒張壓在治療6個月后組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。兩組患者血清hs-CRP、MMP-9的水平在治療6個月后均明顯降低，治療前后差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05);治療后替米沙坦組患者hs-CRP、MMP-9的水平低于常規(guī)治療組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05);兩組患者血清AngⅡ的水平在治療6個月后均有所升高，但治療前后及兩組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)(表2)。

2.3兩組患者治療6個月后心血管事件比較通過隨訪，常規(guī)治療組再發(fā)心絞痛7例，充血性心力衰竭2例，急性心肌梗死1例;替米沙坦組再發(fā)心絞痛3例，充血性心力衰竭1例，急性心肌梗死0例。兩組患者均無心源性猝死、惡性心律失常(室性心動過速、心室顫動)發(fā)生。常規(guī)治療組心血管事件發(fā)生率為20.0%高于替米沙坦組(8.0%)，兩組心血管事件發(fā)生率比較有統(tǒng)計學(xué)差異(P＜0.05)(表3)。

3 討論

研究表明腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensinsystem，RAS)參與動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展過程。AngⅡ是RAS中最重要的血管活性激素，可激活多種前炎性因子的表達，進一步誘導(dǎo)血清hs-CRP及MMP-9增加［4］。近來研究表明ARB類藥物不僅能夠降低血壓，而且能夠降低患者心血管事件的發(fā)生率［3］，提示ARB類藥物具有穩(wěn)定粥樣斑塊的作用。

表2 兩組治療前后各項指標(biāo)(s)

表2 兩組治療前后各項指標(biāo)(s)

注:同組間治療前、后比較，aP＜0.01;與常規(guī)治療組治療后比較，bP＜0.05

替米沙坦組(n=50)項目 常規(guī)治療組(n=50)治療前 治療后空腹血糖(mmol/L)5.78 ±1.24 5.54 ±1.16a 5.37 ±0.51 5.15 ±0.57治療前 治療后a TC(mmol/L)5.80 ±1.50 5.56 ±1.65a 5.23 ±0.99 5.04 ±0.61a TG(mmol/L)4.14 ±0.94 3.55 ±0.85a 4.20 ±1.28 3.61 ±0.96a LDL-C(mmol/L)1.61 ±0.60 1.42 ±0.56a 1.52 ±0.81 1.33 ±0.66a HDL-C(mmol/L)2.47 ±0.73 1.99 ±0.67a 2.46 ±0.99 1.95 ±0.78a收縮壓(mm Hg)135.4 ±25.39 125.87 ±16.08a 135.23 ±18.55 125.20 ±15.29a舒張壓(mm Hg)79.37 ±12.50 75.00 ±8.74a 80.33 ±13.02 75.00 ±7.89a hs-CRP(ng/ml)11.94 ±2.92 8.79 ±8.27a 12.85 ±2.73 7.34 ±10.94ab MMP-9(ng/ml)105.24 ±23.85 55.94 ±21.21a 116.66 ±40.02 39.29 ±22.51ab AngⅡ(pg/ml)395.93 ±437.92 408.63 ±240.27 401.97 ±259.07 412.8 ±284.26

表3 兩組6個月治療期間心血管事件比較

替米沙坦是一種結(jié)構(gòu)獨特的口服非肽類AngⅡ受體拮抗劑，可選擇性拮抗血管緊張素Ⅱ1型受體(AT1受體)的作用，具有良好降壓療效和靶器官保護作用［5］。使用 AT1受體拮抗劑時，血中游離AngⅡ水平升高及活性增強，從而增加AT2受體激活。AT2受體被激活后可促進血管內(nèi)皮產(chǎn)生一氧化氮、前列腺素、緩激肽等活性物質(zhì)，使血管擴張及抑制細胞增殖，從而有利于斑塊的穩(wěn)定性［6］。有研究表明替米沙坦還具有過氧化物酶體增殖物活化受體γ(PPARγ)激動劑的功能［7-8］。PPARγ 屬于核受體超家族，調(diào)控包括糖代謝和脂代謝的基因等多種基因的表達。而PPARγ激動劑可改善脂質(zhì)代謝;減輕炎癥，抑制脂肪細胞分泌TNF-α，增加脂聯(lián)素分泌;及抑制炎癥因子產(chǎn)生，降低CRP的水平［9］和改善心功能的作用。另外，有研究表明，替米沙坦在小劑量時即對AngⅡ誘導(dǎo)的巨噬細胞MMP-9的表達有抑制作用，產(chǎn)生促進斑塊穩(wěn)定及防止急性冠脈綜合征發(fā)生的作用［10］。

在本研究中，常規(guī)治療組及替米沙坦組患者治療后血糖、血脂及血壓均呈現(xiàn)不同程度改善，但治療后兩組血糖、血脂及血壓水平并無統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05)。而兩組患者治療后血清hs-CRP、MMP-9的水平亦呈現(xiàn)下降趨勢，但替米沙坦組治療后下降幅度更大，且替米沙坦組(8.0%)心血管事件發(fā)生率低于常規(guī)治療組(20.0%)，兩組比較有統(tǒng)計學(xué)差異(P＜0.05)。上述結(jié)果提示替米沙坦可在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上產(chǎn)生進一步降低血清hs-CRP、MMP-9水平，抑制炎癥反應(yīng)，穩(wěn)定斑塊的作用。本研究還發(fā)現(xiàn)兩組患者中血清AngⅡ的水平在治療后均有所升高，治療前后的差異并無統(tǒng)計學(xué)意義，與國內(nèi)文獻關(guān)于AngⅡ的變化報道相一致［11］。替米沙坦產(chǎn)生上述作用可能與其增強AT2受體激活及具有部分PPARγ激動的特性有關(guān)。

綜上所述，替米沙坦具有抑制不穩(wěn)定型心絞痛患者炎癥反應(yīng)，降低血清hs-CRP、MMP-9水平，從而產(chǎn)生穩(wěn)定粥樣斑塊及改善不穩(wěn)定型心絞痛患者預(yù)后的作用。

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