李敏，胡波，熊光潤(rùn)，譚曉敏

血管性癡呆(vascular dementia，VaD)是一種由于各種腦血管病(包括缺血性或出血性腦血管病)或低血氧-低灌流而引起智力及認(rèn)知功能障礙的綜合征，是導(dǎo)致癡呆的第2位原因，僅次于阿爾茨海默病(Alzheimer's disease)［1］。研究表明，腦血管病患者中癡呆發(fā)生率是26%，約為無腦血管病者的5.8倍［2-3］;中國(guó)老年人癡呆發(fā)病率約為3.9%，其中VaD占68.5%而高居首位［4-5］。隨著我國(guó)進(jìn)入老齡化社會(huì)，VaD的患病率明顯上升，給社會(huì)和家庭帶來沉重負(fù)擔(dān)。

VaD的致病因素明確，包括卒中復(fù)發(fā)、高血壓、糖尿病、高血脂、肥胖、吸煙、高鈉飲食等［1-7］;VaD 也是目前惟一可預(yù)防的癡呆類型［1-2，6］。目前，西醫(yī)尚無肯定的治療方法和藥物可以改善VaD的整個(gè)病程，臨床主要針對(duì)其病理過程中的某個(gè)環(huán)節(jié)進(jìn)行治療，用于干預(yù)的西藥主要包括膽堿酯酶抑制劑、改善腦組織細(xì)胞代謝藥物、改善腦部循環(huán)及血供的藥物、神經(jīng)保護(hù)藥物、興奮性氨基酸受體拮抗劑以及自由基清除劑等［1-2，4，6］，但均未能取得較滿意的療效。近年來關(guān)于中藥治療VaD的研究較多:三個(gè)［8-10］關(guān)于銀杏葉制劑治療癡呆的系統(tǒng)評(píng)價(jià)或Meta分析表明與安慰劑相比銀杏葉有較好的臨床療效，與其他治療癡呆的藥物相似但具有更好的安全性;另有多個(gè)關(guān)于其他中藥治療VaD的系統(tǒng)評(píng)價(jià)或Meta分析結(jié)果亦顯示了中藥的優(yōu)越性，這證明中醫(yī)藥在防治VaD中發(fā)揮著重要的作用。目前，有較多研究腦心通治療VaD的臨床研究，但其結(jié)果各異甚至是矛盾的［11-18］。為綜合評(píng)價(jià)腦心通治療VaD的臨床療效，本研究擬采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的方法對(duì)當(dāng)前發(fā)表的相關(guān)研究進(jìn)行Meta分析，以期為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1文獻(xiàn)類型所有腦心通與西藥對(duì)比治療VaD的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)或半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，無論是否采用分配隱藏或盲法。

1.1.2研究對(duì)象確診為VaD的患者，試驗(yàn)組和對(duì)照組的基線情況基本一致，具有可比性，種族及性別不限。診斷標(biāo)準(zhǔn)為相應(yīng)時(shí)期較公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)(詳見表1)。

1.1.3干預(yù)措施在其它處理措施相同的基礎(chǔ)上，干預(yù)組加用腦心通，對(duì)照組加用西藥。

1.1.4結(jié)局指標(biāo)結(jié)局指標(biāo)選擇臨床指標(biāo):①癡呆療效:依據(jù)《中藥新藥治療癡呆的臨床研究指導(dǎo)原則》［19-20］，以簡(jiǎn)易智能量表(MMSE)得分為主要參考指標(biāo)，采用尼莫地平法計(jì)算，分為顯效、有效和無效三個(gè)等級(jí)，總有效率=顯效+有效;計(jì)算公式:［(治療后積分-治療前積分)÷治療前積分］×100%，以百分?jǐn)?shù)表示。顯效:癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70%;好轉(zhuǎn):癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，證候積分減少≥30%;無效:癥狀、體征無明顯改善，甚或加重，證候積分減少不足30%。②中醫(yī)證侯療效:依據(jù)《中藥新藥治療癡呆的臨床研究指導(dǎo)原則》［19］或中國(guó)中醫(yī)藥學(xué)會(huì)內(nèi)科延緩衰老專業(yè)委員會(huì)2002年《血管性癡呆診斷、辨證及療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)(研究用)》［21］判斷，分為顯效、有效和無效三個(gè)等級(jí)，總有效率=顯效+有效;③對(duì)患者和醫(yī)生實(shí)施盲法;④對(duì)結(jié)果評(píng)價(jià)實(shí)施盲法;⑤結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性;⑥無選擇性報(bào)告結(jié)果;⑦無其他偏倚來源?！癓ow risk”表示低偏倚風(fēng)險(xiǎn)，“High risk”表示高偏倚風(fēng)險(xiǎn)，“Unclear risk”表示文獻(xiàn)對(duì)偏倚評(píng)估未提供足夠的或不確定的信息。完全滿足上述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)生偏倚的可能性最小;部分滿足上述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)則發(fā)生偏倚的可能性為中度;完全不滿足上述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)生偏倚的可能性為高度。采用各種量表行客觀評(píng)分:MMSE、長(zhǎng)谷川癡呆量表(HDS)或改良長(zhǎng)谷川量表(HDS-R)、日常生活活動(dòng)量表(ADL)、軀體性自理能力量表(PSMS)、Blessed行為量表評(píng)分(BBS)、自覺癥狀評(píng)分、簡(jiǎn)明精神病評(píng)定量表(BPRS)或社會(huì)功能調(diào)查表(FAQ);④不良反應(yīng):主要為胃部不適、惡心或食欲不振。

表1 納入研究的一般特征

1.1.5排除標(biāo)準(zhǔn)①不符合納入標(biāo)準(zhǔn);②重要資料不全且聯(lián)系作者無回復(fù)者;③重復(fù)發(fā)表(以中英文發(fā)表，以會(huì)議論文及期刊論文發(fā)表);④無法獲取全文且聯(lián)系作者未得到回復(fù);⑤同一個(gè)機(jī)構(gòu)的2個(gè)研究報(bào)道了相似的隨訪區(qū)間及相同的目標(biāo)結(jié)果時(shí)，納入質(zhì)量更好或信息更全面的報(bào)道，并聯(lián)系第一作者澄清分歧。

1.2檢索策略2名評(píng)價(jià)員(李敏，譚曉敏)獨(dú)立檢索公開發(fā)表的研究，并交叉核對(duì)，遇有爭(zhēng)議則第3位評(píng)價(jià)員(熊光潤(rùn))介入并通過討論達(dá)成一致。計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)(Sinomed)、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)和萬方數(shù)據(jù)庫(kù)(WANFANG)。同時(shí)手工檢索納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，以期擴(kuò)大檢索范圍。檢索時(shí)間均為1990年至2011年11月30日。同時(shí)，從已查閱文章所附參考文獻(xiàn)中手檢可能漏查的文獻(xiàn)。以Sinomed為例，中文檢索策略為:#1血管性癡呆;#2腦心通;#3#1and#2。

1.3資料提取閱讀全文后，由兩名評(píng)價(jià)者(李敏，譚曉敏)獨(dú)立進(jìn)行資料提取，若遇分歧則第三名評(píng)價(jià)者(胡波)介入并通過探討達(dá)成一致。內(nèi)容包括:納入研究的第一作者姓名、發(fā)表年限、研究對(duì)象情況(樣本量、年齡、性別等)、干預(yù)的內(nèi)容、結(jié)局指標(biāo)。缺乏的資料試通過電話或郵件與作者聯(lián)系進(jìn)行補(bǔ)充。1.4質(zhì)量評(píng)價(jià)由2名評(píng)價(jià)員(李敏，熊光潤(rùn))按照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1版偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)［22］，獨(dú)立評(píng)估納入的RCT，不一致的地方通過第3位評(píng)價(jià)員(胡波)介入并通過討論達(dá)成一致。評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)包括:①隨機(jī)分配方案的產(chǎn)生;②分配方案隱藏;

1.5統(tǒng)計(jì)分析采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev-Man 5.1軟件對(duì)資料進(jìn)行Meta分析。首先通過χ2和I2檢驗(yàn)對(duì)同類研究間的異質(zhì)性進(jìn)行評(píng)價(jià)，若P≥0.1，I2≤50%，說明研究間同質(zhì)性較好，使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并;若P＜0.1，I2＞50%，說明研究間具有異質(zhì)性，則首先對(duì)異質(zhì)性來源進(jìn)行分析，若無臨床異質(zhì)性則采用隨機(jī)效應(yīng)模型，若有臨床異質(zhì)性則根據(jù)可能出現(xiàn)的異質(zhì)性因素進(jìn)行亞組分析，如亞組只有一項(xiàng)研究則仍采用與Meta分析相同的統(tǒng)計(jì)量，必要時(shí)采用敏感性分析對(duì)檢驗(yàn)結(jié)果的穩(wěn)定性進(jìn)行分析，若異質(zhì)性過大則放棄Meta分析改為描述性分析。計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)作為分析統(tǒng)計(jì)量，對(duì)連續(xù)性資料，如使用測(cè)量工具相同，則采用加權(quán)均數(shù)差(MD)進(jìn)行分析;若對(duì)相同變量使用不同測(cè)量工具，則采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)進(jìn)行分析。所有分析均計(jì)算95%可信區(qū)間(CI)。同時(shí)，當(dāng)納入研究數(shù)≥9時(shí)，采用漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚的分析［23］。所有數(shù)據(jù)輸入由李敏執(zhí)行，譚曉敏負(fù)責(zé)監(jiān)督。

2 結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果初檢出相關(guān)文獻(xiàn)158篇，經(jīng)篩選最終納入8個(gè)研究［11-18］，文獻(xiàn)篩選流程如圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖

2.2納入研究的一般特征共納入符合條件的8項(xiàng)研究536例患者。該8項(xiàng)研究均應(yīng)用腦心通膠囊做為中藥治療組，其中3項(xiàng)研究［11-13］使用喜得鎮(zhèn)、2項(xiàng)研究［14，18］采用都可喜、1 項(xiàng)研究［15］采用尼莫同片、1項(xiàng)研究［16］采用茴拉西坦膠囊、1 項(xiàng)研究［17］采用腦復(fù)新片做為西藥對(duì)照(表1)。

2.3納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)根據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法，納入的8項(xiàng)研究基線具有可比性，但均有不同水平的偏倚(圖2)。①在隨機(jī)分組方面，所有納入研究均提及“隨機(jī)”，但均未進(jìn)行詳細(xì)描述，結(jié)合文中信息亦未能判定隨機(jī)的真假，故判定為“unclear risk”。②所有研究均未報(bào)道是否實(shí)行分配隱藏，從文中信息能判定一個(gè)研究［11］實(shí)施之外，其余均未能進(jìn)行判斷。③在醫(yī)生和患者盲法方面，1項(xiàng)研究［11］提及患者和醫(yī)生雙盲，并正確采用了雙模擬的方法，故判定為“l(fā)ow risk”;其余研究盡管均未報(bào)道醫(yī)生和患者的盲法，結(jié)合文中信息可判定此雙盲法無法做到，故均判定為“high risk”。在評(píng)價(jià)者盲法方面，所有研究均未行評(píng)價(jià)者盲法的報(bào)道，從文中信息亦無法判斷，故判定為“unclear risk”。④一項(xiàng)研究［15］報(bào)道了失訪但未行相關(guān)的處理，故判定為“high risk”;其余研究均無失訪、退出情況，判定為“l(fā)ow risk”。所有研究均完整的提供了研究數(shù)據(jù)及無選擇性報(bào)告結(jié)果，判定為“l(fā)ow risk”。⑤2項(xiàng)研究［15，17］結(jié)合文中信息可以判定為有其他偏倚來源，故判定為“high risk”;其余研究均因信息不足而無法判斷是否有選擇性報(bào)告結(jié)果及是否有其它偏倚來源，故判定為“unclear risk”。

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖

2.4療效分析

2.4.1總有效率7項(xiàng)研究［11-14，16-18］報(bào)道了癡呆臨床療效，按照診斷標(biāo)準(zhǔn)的不同分成了6個(gè)亞組，異質(zhì)性分析提示各亞組間無異質(zhì)性(P=0.96，I2=0%);按照對(duì)照組藥物的不同分成了4個(gè)亞組，異質(zhì)性分析提示各亞組間無異質(zhì)性(P=0.65，I2=0%);按照治療周期的不同分為2個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月三個(gè)亞組，異質(zhì)性分析提示各亞組間無異質(zhì)性(P=0.82，I2=0%)。根據(jù)異質(zhì)性分析的結(jié)果，可以認(rèn)為各診斷標(biāo)準(zhǔn)、藥物種類及治療周期各個(gè)亞組間的差異可以忽略不計(jì)，故直接按照腦心通與西藥的分組進(jìn)行合并分析。各研究間同質(zhì)性較好(P=0.87，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型合并。Meta分析結(jié)果顯示:與西藥組相比，腦心通能夠顯著提高癡呆臨床療效總有效率，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.25，95%CI:1.12～1.40，P ＜0.01)(圖3)。

2項(xiàng)研究［11，15］報(bào)道了中醫(yī)證侯療效，各研究間同質(zhì)性較好(P=0.24，I2=28%)，故采用固定效應(yīng)模型合并。Meta分析結(jié)果顯示:與西藥組相比，腦心通能夠提高中醫(yī)證侯療效總有效率，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.23，95%CI:0.95 ～1.60，P=0.11)(圖4)。

2.4.2評(píng)分的變化7項(xiàng)研究［12-18］采用了MMSE評(píng)分(按照診斷標(biāo)準(zhǔn)、西藥種類和治療周期的亞組分析均提示亞組間無異質(zhì)性)，各研究間同質(zhì)性好(P=0.44，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型合并。Meta分析結(jié)果顯示:與西藥組相比，腦心通能夠提高M(jìn)MSE評(píng)分，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=1.70，95%CI:1.17～2.23，P ＜0.01)(圖5)。

4 項(xiàng)研究［12，14，16-17］采用了 HDS 評(píng)分(按照診斷標(biāo)準(zhǔn)、西藥種類和治療周期的亞組分析均提示亞組間無異質(zhì)性)，各研究間同質(zhì)性較好(P=0.18，I2=39%)，故采用固定效應(yīng)模型合并。Meta分析結(jié)果顯示:與西藥組相比，腦心通能夠提高HDS評(píng)分，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(SMD=0.61，95%CI:0.41～0.82，P＜0.01)(圖6)。

3 項(xiàng)研究［14-15，17］采用了 ADL 評(píng)分，各研究間具有異質(zhì)性(P=0.0002，I2=89%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并。Meta分析結(jié)果顯示:與西藥組相比，腦心通能夠降低ADL評(píng)分，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-1.87，95%CI:-4.81 ～1.07，P=0.21)(圖 7)。采用逐個(gè)剔除法行敏感性分析，結(jié)果均未發(fā)生改變。

周偉［16］使用了FAQ評(píng)分發(fā)現(xiàn)，經(jīng)治療后腦心通組和茴拉西坦膠囊組FAQ評(píng)分均有降低，但兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-0.05，95%CI:-1.09～1.19，P=0.93)。王偉佳［18］使用了 BBS 評(píng)分發(fā)現(xiàn)，經(jīng)治療后腦心通組和都可喜組BBS評(píng)分均有降低，但腦心通組降低的幅度更大，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-2.67，95%CI:-3.33 ～ -2.01，P ＜0.01);但其使用自覺癥狀評(píng)分發(fā)現(xiàn)，經(jīng)治療后兩組自覺癥狀評(píng)分均有降低，但兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-0.26，95%CI:-0.61 ～0.09，P=0.15)。鄭德俊［15］使用了PSMS評(píng)分發(fā)現(xiàn)，經(jīng)治療后腦心通組和尼莫同組組PSMS評(píng)分均有降低，但兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-0.59，95%CI:-1.22～0.04，P=0.07)。金愛國(guó)［17］使用了 BRPS 評(píng)分發(fā)現(xiàn)，經(jīng)治療后腦心通組和腦復(fù)新片組BRPS評(píng)分均有降低，但腦心通組降低的幅度更大，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-3.01，95%CI:-4.02 ～ -2.00，P ＜0.01)。

2.4.3不良反應(yīng)4 項(xiàng)研究［12，14，16-17］報(bào)道了不良反應(yīng)發(fā)生情況，各研究間同質(zhì)性較好(P=1.00，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型合并。Meta分析結(jié)果顯示:與西藥組相比，腦心通能夠降低不良反應(yīng)發(fā)生率，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.75，95%CI:0.38～1.50，P=0.42)(圖 8)。

圖3 臨床療效總有效率比較

圖4 中醫(yī)證侯療效總有效率比較

圖5 MMSE評(píng)分比較

圖6 HDS評(píng)分比較

圖7 ADL評(píng)分比較

圖8 不良反應(yīng)的發(fā)生情況比較

3 討論

隨著我國(guó)進(jìn)入老齡化社會(huì)和腦血管疾病發(fā)病率的不斷上升，作為最常見的老年性癡呆類型之一的VaD也明顯增加，給社會(huì)和患者家庭帶來了沉重的經(jīng)濟(jì)和精神負(fù)擔(dān)，已經(jīng)引起了醫(yī)學(xué)界的極大關(guān)注。目前，臨床上采用西藥針對(duì)VaD病理過程中的某個(gè)環(huán)節(jié)治療取得了一定的療效，但西藥尚無肯定的治療方法和藥物可以改善VaD的整個(gè)病程［1-2，4-6］。在中醫(yī)理論中，VaD屬于“癡呆”、“呆癥”、“健忘”等范疇，認(rèn)為其源在心腦，發(fā)病與肝脾腎關(guān)系密切。因此，中醫(yī)治療VaD一般多從腦、心、腎等不同臟腑及氣、血、痰、瘀、火、郁等病機(jī)辨證論治。

腦心通膠囊是一種中藥制劑，主要成分有黃芪、全蝎、地龍、三七、乳香、紅花、赤芍、葛根等組成，具有:①益氣活血、擴(kuò)張血管、增加腦血流量、防止血栓形成、增強(qiáng)蛋白溶解活性、抑制血栓形成及溶栓的作用;②醒腦開竅、宜痹止痛，可達(dá)到有效保護(hù)神經(jīng)、穩(wěn)定血管、活化腦細(xì)胞等作用;③降脂抗凝，改善血液凝聚狀態(tài)的作用;④能有效作用于血管而顯著改善血管內(nèi)皮功能、穩(wěn)定粥樣硬化斑塊、抑制內(nèi)膜增殖、緩解血管痙攣、保護(hù)腦梗死缺血再灌注晚期微血管的完整性;⑤對(duì)血管與血流有雙重作用，能阻斷腦血管發(fā)生發(fā)展的惡性病理鏈，從而更有效的治療腦血管?。?4-26］。

本Meta分析共納入8個(gè)RCT，包括536例VaD患者，各RCT的試驗(yàn)組均采用口服腦心通膠囊，對(duì)照組采用口服西藥，各試驗(yàn)組與相應(yīng)對(duì)照組的基線相似。方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果顯示均為中等。在改善臨床療效總有效率方面，腦心通能夠顯著提高癡呆臨床療效總有效率，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;盡管結(jié)果表明腦心通能夠提高中醫(yī)證侯總有效率，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。MMSE量表［27］是1975年Folstein編制的適用于老年認(rèn)知功能障礙的一種篩查工具，積分越小，表示癡呆程度越重，本Meta分析結(jié)果表明腦心通能夠提高M(jìn)MSE評(píng)分，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;HDS量表［28］是日本學(xué)者編制的適用于老年認(rèn)知功能障礙的一種篩查工具，積分越小，表示癡呆程度越重，Meta分析結(jié)果表明腦心通能夠提高HDS評(píng)分，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;ADL量表主要用于評(píng)價(jià)日常生活活動(dòng)能力，ADL積分越大，表示癡呆程度越重，Meta分析結(jié)果提示腦心通能夠降低ADL評(píng)分，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;其余評(píng)分量表因皆有一個(gè)研究涉及，所以無法進(jìn)行Meta合并，但均有腦心通組優(yōu)于西藥組的趨勢(shì)。在不良反應(yīng)上，腦心通能夠降低發(fā)生率，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

與前期的Meta分析［29］相比，本Meta分析其檢索文獻(xiàn)全面、對(duì)照組明確、效應(yīng)指標(biāo)妥當(dāng)、格式更標(biāo)準(zhǔn)。由于納入Meta分析的文獻(xiàn)數(shù)目和樣本量較少，故未采用漏斗圖行發(fā)表偏倚分析。另外，本Meta分析尚存在以下不足，有待于進(jìn)一步研究和完善:①國(guó)內(nèi)臨床證據(jù)等級(jí)偏低，缺乏高質(zhì)量、標(biāo)準(zhǔn)化的RCT;②雖然對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行了廣泛的檢索，但諸如增刊、會(huì)議論文及部分灰色文獻(xiàn)無法獲取，且納入研究信息的限制，該研究只能就相關(guān)指標(biāo)予以評(píng)價(jià)，因而不能排除潛在的發(fā)表偏倚;③本研究納入的RCT研究地點(diǎn)均在國(guó)內(nèi)，可能影響研究結(jié)果的外推性;④受原始研究樣本量的限制及研究設(shè)計(jì)的局限，使得對(duì)研究結(jié)果的真實(shí)性降低;⑤納入RCT的診斷標(biāo)準(zhǔn)、服用劑量、治療療程等信息均不一樣，盡管針對(duì)這些差異進(jìn)行的亞組分析提示組間無異質(zhì)性，但合并的綜合效應(yīng)值只能視為一個(gè)粗略的探討，臨床醫(yī)師需審慎選擇。

綜上，當(dāng)前證據(jù)表明腦心通治療VaD是一種安全有效、值得推廣的中成藥物［30］，但鑒于本研究的局限性，建議嚴(yán)格按照CONSORTS標(biāo)準(zhǔn)［31］設(shè)計(jì)高質(zhì)量、大樣本的隨機(jī)盲法對(duì)照試驗(yàn)對(duì)其有效性進(jìn)一步驗(yàn)證，并對(duì)其安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)。

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