劉雅琴，歐柏青

急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)是一種臨床急危重癥，其發(fā)生、發(fā)展與炎癥密切相關(guān)。C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)是一種典型的炎癥急性相反應(yīng)蛋白，可直接反映冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的炎癥狀態(tài)及穩(wěn)定程度。目前，把CRP作為ACS患者危險(xiǎn)分層和預(yù)后判定指標(biāo)的臨床價(jià)值已得到廣泛認(rèn)同。白細(xì)胞(white blood cell，WBC)計(jì)數(shù)及中性粒細(xì)胞(neutrophils，N)百分比也是炎癥反應(yīng)的非特異性指標(biāo)。尿酸(uric acid，UA)可以加重血管炎癥反應(yīng)，而血脂升高又是導(dǎo)致冠脈斑塊內(nèi)炎癥反應(yīng)的重要因素。依折麥布是一種新的調(diào)脂藥物，其聯(lián)合他汀類藥物治療冠心病的作用在國內(nèi)外頗受關(guān)注，尤其是降脂以外的抗炎作用，對(duì)ACS的治療十分有益。本研究通過觀察不同劑量依折麥布聯(lián)合辛伐他汀對(duì)ACS患者血清高敏C反應(yīng)蛋白(high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)及其他炎性指標(biāo)、尿酸和血脂的影響，評(píng)價(jià)了短期聯(lián)合抗炎治療的療效及安全性，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1研究對(duì)象自2010年4月至2011年7月選擇在我院心內(nèi)科住院的ACS患者81例，均符合ACC/AHA指南提出的ACS診斷標(biāo)準(zhǔn)［1-2］。其中男性55例，女性26例，年齡(65.0±10.1)歲;不穩(wěn)定型心絞痛53例，ST段抬高性心肌梗死24例，非ST段抬高性心肌梗死4例。排除:①瓣膜性心臟病、心肌病、腫瘤、結(jié)締組織病、血液病、急慢性感染性疾病、嚴(yán)重肝腎功能不全的患者;②使用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑的患者;③入院前1個(gè)月有手術(shù)、創(chuàng)傷史的患者。所有入選患者均簽署知情同意書。

1.2分組入選患者隨機(jī)分為:小劑量聯(lián)合組(A組:給予依折麥布5 mg/d+辛伐他汀20 mg/qn)、常規(guī)劑量聯(lián)合組(B組:給予依折麥布10 mg/d+辛伐他汀40 mg/qn)、予單用辛伐他汀組(C組:給予辛伐他汀40 mg/qn)，每組均為27例。所有患者在觀察期間均按ACS治療方案給予阿司匹林、氯吡格雷、肝素、硝酸酯類藥物、ACEI/ARB及β受體阻滯劑等治療，不使用其他調(diào)脂、消炎、抗氧化藥物。所有患者在研究期間均接受低脂膳食。用藥療程為1周。

1.3檢測指標(biāo)患者入院后次日清晨空腹抽取靜脈血送檢。hs-CRP:抽取靜脈血3 ml，分離血清，以乳膠增強(qiáng)免疫散射光比濁法測定，檢測儀器為德林DATE BEHRING-2全自動(dòng)生化分析儀。血清hs-CRP正常參考值范圍:0.1 mg/L～3.0 mg/L，≥3.0 mg/L為陽性。血常規(guī)使用BC5500血細(xì)胞分析儀檢測。肝功能、腎功能、血脂、心肌酶使用日立7600全自動(dòng)生化分析儀檢測。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理，劑量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(s)表示，組內(nèi)均數(shù)的比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，三組間均數(shù)比較采用單因素方差分析(ANOVA)。計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)(頻率)表示，率的比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1三組患者一般資料三組患者年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)、吸煙、合并高血壓、糖尿病及高血脂比例、用藥情況等指標(biāo)的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)(表1)。

表1 三組患者臨床資料

2.2三組患者h(yuǎn)s-CRP比較三組患者入院時(shí)基線(治療前)hs-CRP水平比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。三組治療前、后hs-CRP水平差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，其中 A、B兩組治療前、后 hs-CRP水平差異均有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。但三組治療前后差值組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)(表2)。

2.3三組患者WBC及N比較三組患者入院時(shí)基線WBC及N水平比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。三組治療前、后WBC及N水平差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，其中B、C兩組治療前、后WBC及N水平差異均有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。但三組治療前后差值組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)(表2)。

2.4三組患者UA比較三組患者入院時(shí)基線UA水平比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。A、B兩組治療前、后UA水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，其中B組治療前、后UA水平差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。C組治療前、后UA水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。三組治療前后差值組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)(表2)。

2.5三組患者血脂比較三組患者入院時(shí)基線低密度脂蛋白(LDL-C)、總膽固醇(TC)、血清甘油三酯(TG)及高密度脂蛋白(HDL-C)水平均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。三組治療前、后LDL-C及TC水平的差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。三組治療前、后比較TG及HDL-C水平的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。三組治療前、后LDL-C、TC、TG及 HDL-C的差值組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)(表2)。

2.6不良反應(yīng)治療期間，三組均無肌痛病例，無因不良反應(yīng)退出實(shí)驗(yàn)的患者。療程結(jié)束時(shí)B組(常規(guī)劑量聯(lián)合組)有2例患者丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)升高，停藥后恢復(fù)正常;其他兩組未發(fā)生不良反應(yīng)。

3 討論

ACS是由于易損斑塊潰蝕、破裂導(dǎo)致凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)和血小板聚集，從而導(dǎo)致冠脈內(nèi)血栓形成所引起的臨床綜合征。全身和局部的炎癥因子可激活內(nèi)皮細(xì)胞，觸發(fā)斑塊破裂，啟動(dòng)血栓形成，從而激發(fā)ACS［3］。CRP是一種急性時(shí)相炎癥因子，是反應(yīng)機(jī)體炎癥的一個(gè)敏感指標(biāo)，在預(yù)測心血管事件的發(fā)生、發(fā)展上有重大意義。臨床ACS患者往往有高表達(dá)的血漿CRP。

自1974年Friedmen等研究發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞計(jì)數(shù)的增加與心肌梗死預(yù)后密切相關(guān)以來，越來越多的研究表明白細(xì)胞計(jì)數(shù)增多與冠心病不良事件的發(fā)生及預(yù)后密切相關(guān)，是預(yù)測ACS的獨(dú)立因素［4-5］?；A(chǔ)研究已證實(shí)，急性心肌梗死后中性粒細(xì)胞在缺血區(qū)大量浸潤。因此，外周白細(xì)胞計(jì)數(shù)及中性粒細(xì)胞百分比作為炎癥的非特異性指標(biāo)，可用于ACS尤其是急性心肌梗死的早期診斷，同時(shí)對(duì)病情的評(píng)估及預(yù)后的預(yù)測具有重要的指導(dǎo)意義。

血脂水平增高也通過損傷內(nèi)皮功能而加劇炎癥反應(yīng)。高UA可促進(jìn)LDL-C的氧化和脂質(zhì)的過氧化，使內(nèi)皮功能失調(diào)，還促進(jìn)血小板聚集和血液流變學(xué)改變從而導(dǎo)致ACS患者冠狀動(dòng)脈內(nèi)血栓形成［6］。因此，UA增高也是ACS的危險(xiǎn)因子。近些年的研究發(fā)現(xiàn)，臨床廣泛應(yīng)用的一線降脂藥物-他汀，可以顯著降低冠心病患者的炎性標(biāo)志物CRP/hs-CRP水平。依折麥布是第一個(gè)腸道膽固醇吸收的抑制劑，自2002年上市以來人們發(fā)現(xiàn)其也具有降脂以外的抗炎作用。且在依折麥布聯(lián)用他汀類藥物降脂的研究中，除了血脂的降低，人們還發(fā)現(xiàn)了炎性指標(biāo)的降低。兩者的聯(lián)合治療已得到FDA的批準(zhǔn)。ENHANCE研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合他汀與依折麥布治療能夠更好的降低LDL和CRP，比單用辛伐他汀幾乎兩倍降低炎性指標(biāo)hs-CRP，而依折麥布單獨(dú)治療對(duì)CRP沒有顯著作用。實(shí)驗(yàn)者們分析認(rèn)為，這是當(dāng)體內(nèi)的LDL-C下降至一定的閾值時(shí)，依折麥布就通過加強(qiáng)他汀類對(duì)肝臟CRP產(chǎn)生抑制作用來進(jìn)一步降低炎性標(biāo)志物［8］。

表2 三組治療前后指標(biāo)變化情況

GREACE研究［9］發(fā)現(xiàn)他汀能有效降低UA，本研究也發(fā)現(xiàn)依折麥布聯(lián)合辛伐他汀治療比單用辛伐他汀能夠更顯著降低UA水平，這提示依折麥布與他汀具有協(xié)同降低UA的作用。但兩者聯(lián)合作用的具體機(jī)制還不清楚，目前也還沒有這方面的報(bào)道。

以往的研究顯示更強(qiáng)效的他汀(如PROVE ITTIMI 22試驗(yàn)中應(yīng)用的阿托伐他汀)或者更高劑量的相同種類他汀會(huì)使臨床效益增加［9］，但他汀類藥物劑量增加，其不良反應(yīng)的發(fā)生率也會(huì)隨之增加。近年來的臨床研究［10］表明，在較低劑量的他汀治療高膽固醇血癥患者下增加依折麥布耐受性好，而且比大劑量他汀單藥治療降脂效果更顯著。究竟兩者應(yīng)該以何種劑量聯(lián)合才能達(dá)到臨床效益增加與不良反應(yīng)減少的平衡，目前還沒有這方面的研究。

本研究通過對(duì)81例ACS患者應(yīng)用依折麥布與辛伐他汀小劑量、常規(guī)劑量聯(lián)合及單用辛伐他汀觀察到，經(jīng)過 1周治療后，三組患者血清 hs-CRP、WBC、N、UA及血脂水平都有不同程度下降，而使用依折麥布聯(lián)合辛伐他汀的兩組患者h(yuǎn)s-CRP水平下降更顯著，且依折麥布與辛伐他汀小劑量聯(lián)合組(依折麥布5 mg/d+辛伐他汀20 mg/qn)患者中無一例不良反應(yīng)發(fā)生。由此，本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，對(duì)于ACS患者可以給予依折麥布與辛伐他汀小劑量聯(lián)合治療，以干預(yù)炎癥，降低UA及血脂，且治療具有良好的安全性。但鑒于本實(shí)驗(yàn)的觀察時(shí)間較短，樣本量小，因此該實(shí)驗(yàn)結(jié)果需要進(jìn)一步大規(guī)模臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)。

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