曾憲濤，冷衛(wèi)東，郭毅，劉菊英

證據(jù)是循證醫(yī)學(xué)(Evidence-based Medcine，EBM)的核心，基于隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)的系統(tǒng)評價/Meta分析是當(dāng)前公認(rèn)的最高級別證據(jù)。近些年來，隨著Meta分析的不斷推廣，國內(nèi)Meta分析大量涌現(xiàn)，這為臨床實(shí)踐提供了很好的支持。但因制作者的水平各異，使得Meta分析的質(zhì)量良莠不齊，也給臨床實(shí)踐中使用者的選擇帶來了疑惑;再者，Meta分析只有真正走向臨床并正確的使用，才能體現(xiàn)其價值，而當(dāng)前Meta分析的應(yīng)用較少。鑒于此，我們擬從Meta分析的類型、相關(guān)軟件、原始研究質(zhì)量評價、報告規(guī)范、Meta分析的質(zhì)量評價等方面進(jìn)行一個系列的講解，以期為使用者提供參考。

本文作為第一篇，我們將對Meta分的起源和發(fā)展進(jìn)行簡要回顧后，對當(dāng)前存在的Meta分析類型進(jìn)行一個簡介。希望通過本系列，使相關(guān)的讀者能夠撰寫出較高質(zhì)量的Meta分析并能將其在臨床工作中進(jìn)行運(yùn)用。

1 起源及發(fā)展

Meta分析的起源最早可以追溯到著名統(tǒng)計(jì)學(xué)家Pearson，他于1904年在研究“血清接種預(yù)防腸熱病的療效”研究中用這一方法將接種腸熱病疫苗與生存率之間的相關(guān)系數(shù)進(jìn)行了合并［1］;1907年，Goldberger制作了特定的標(biāo)準(zhǔn)對所發(fā)表的有關(guān)傷寒桿菌尿毒癥的文獻(xiàn)進(jìn)行選擇及資料的提取分析，然后進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，被認(rèn)為達(dá)到了當(dāng)今Meta分析的基本要求［2］;1920年，著名統(tǒng)計(jì)、遺傳學(xué)家Fisher提出了“合并P值”的思想［3］，被認(rèn)為是Meta分析的前身;1930年開始，Meta分析開始廣泛應(yīng)用了社會科學(xué)領(lǐng)域［2］。

直到1955年，Beecher［4］發(fā)表了醫(yī)學(xué)領(lǐng)域第一篇真正意義上的Meta分析，用以評價安慰劑的療效，并給予了Meta分析初步的定義;之后Meta分析在社會學(xué)領(lǐng)域再次得到發(fā)展，這一術(shù)語由英國教育心理學(xué)家Glass［5］于1976年命名并將其定義為:“The statistical analysis of large collection of analysis results from individual studies for the purpose of integrating the findings”。此后，關(guān)于Meta分析的定義一直存在爭議，不少方法學(xué)家亦都對其下過定義，但都傾向于“Meta分析是對以往的研究結(jié)果進(jìn)行系統(tǒng)定量綜合的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法”這一含義［3］。

如今，Meta分析在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域應(yīng)用最為廣泛，應(yīng)用最多的是對干預(yù)性的隨機(jī)對照試驗(yàn)的評價，在觀察性研究和交叉對照研究中也得到推薦［6］。自Archie Cochrane奠定“循證醫(yī)學(xué)”思想以來，Meta分析已成為臨床證據(jù)的重要來源之一［7］。

2 單組率的Meta分析

單組率的Meta分析，是一種只提供了一組人群的總?cè)藬?shù)和事件發(fā)生人數(shù)，不像其它類的Meta分析有兩組人群，多為患病率、檢出率、知曉率、病死率、感染率等的調(diào)查，基于的原始研究為橫斷面研究(cross-sectional study)。

目前，對各獨(dú)立樣本中效應(yīng)量為率的同類研究資料進(jìn)行Meta分析并沒有比較成熟的方法，較常用的有以下幾種:①加權(quán)計(jì)算［8］:即根據(jù)每個獨(dú)立研究的樣本量大小，給予不同的權(quán)重，對各獨(dú)立樣本的效應(yīng)量率進(jìn)行合并;②直接等權(quán)相加［9］:即把各獨(dú)立的結(jié)果事件直接等權(quán)相加，然后直接計(jì)算合并率，再用近似正態(tài)法計(jì)算其可信區(qū)間(95%可信區(qū)間=p±1.96 Sp);③調(diào)整后再等權(quán)相加［10］:即對各個獨(dú)立研究資料的率進(jìn)行調(diào)整后再行等權(quán)相加，計(jì)算出合并率的大小。

對單組率的Meta分析而言，最難的就是控制異質(zhì)性，進(jìn)行亞組分析和Meta回歸分析是其重要的處理方法［8-9］。

3 單純P值的Meta分析

1932年，著名統(tǒng)計(jì)學(xué)家Fisher提出了“合并P值”的思想，被認(rèn)為是Meta分析的前身［3］。但在后期的應(yīng)用中許多學(xué)者發(fā)現(xiàn)單純合并P值存在以下不足［11-12］:不同研究未能根據(jù)研究特點(diǎn)進(jìn)行加權(quán);無法獲知事件的發(fā)生信息，故無法得出有任何臨床意義的信息;③無法分析兩個結(jié)論相反的研究;④無法進(jìn)一步評價研究之間的差異。

因此，單純行P值的Meta分析是不推薦的。但當(dāng)納入研究僅給出了P值，且按照Cochrane系統(tǒng)評價員手冊［13］給出計(jì)算方法也不能計(jì)算出需要的數(shù)據(jù)，且臨床實(shí)踐需要合并，那么，在這種情況下可以考慮單純對P值進(jìn)行合并。

4 Meta回歸分析

在Meta分析時，需分析各研究間的異質(zhì)性，并對異質(zhì)性的來源進(jìn)行探討，Meta回歸(meta-regression)分析可評價研究間異質(zhì)性的大小及來源。一般認(rèn)為，Meta回歸分析是亞組分析的一種擴(kuò)大，主要通過對多因素的效應(yīng)量進(jìn)行聯(lián)合分析實(shí)現(xiàn)，僅當(dāng)Meta分析納入的研究數(shù)量在10個以上時才行此分析［13-15，28］。

在Meta回歸里，將效應(yīng)估計(jì)量(如RR、OR、MD或logRR等)作為結(jié)果變量，將可影響效應(yīng)量大小的研究特征因素(“協(xié)變量”或“潛在效應(yīng)量改變因子”)作為解釋變量，則回歸系數(shù)描述了結(jié)果變量怎樣隨著解釋變量的單位增加而改變;其統(tǒng)計(jì)學(xué)差異性通過對結(jié)果變量和解釋變量之間有無線性關(guān)系來確定，通過回歸系數(shù)的P值來判斷這種差異有無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［13-15，28］。

5 累積Meta分析

累積Meta分析(cumulative meta-analysis)最早應(yīng)用于1981年，是指將研究資料作為一個連續(xù)的統(tǒng)一體，按研究開展的時間順序及時將新出現(xiàn)的研究納入原有Meta分析的一種方法［16-19，28］。因此，Meta分析每次研究加入后均重復(fù)一次Meta分析，可以反映研究結(jié)果的動態(tài)變化趨勢及各研究對結(jié)果的影響，也有助于盡早發(fā)現(xiàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的干預(yù)措施。

6 間接比較的Meta分析

在臨床實(shí)踐中，經(jīng)常會碰到?jīng)]有直接比較的證據(jù)或者需要從眾多干預(yù)措施中選擇對患者最佳的措施，此時，研究者往往會從RCT中尋找間接證據(jù)，這就形成了間接比較的Meta分析或多種干預(yù)措施比較的 Meta分析(網(wǎng)狀 Meta分析)［20-21］。

6.1兩因素間接比較若想比較兩種干預(yù)措施A與B的效果，但當(dāng)前沒有兩者的直接比較的RCT，卻有兩者同干預(yù)措施C的比較，此時，可以將C作為公共比較組，借助間接比較的方法得出A與B的效果。

間接比較包括未調(diào)整間接比較和調(diào)整后間接比較［20，22-23］。未調(diào)整間接比較是直接從RCT中提取A與B的數(shù)據(jù)，此方法雖然簡單但對隨機(jī)性的破壞很大，故可能產(chǎn)生較大偏倚從而高估療效，現(xiàn)已不推薦使用。調(diào)整后間接比較以C作為公共比較組(C可以是安慰劑或陽性對照組)，與未調(diào)整間接比較相比其最大的的優(yōu)勢是能夠在一定程度上保留隨機(jī)特性，且經(jīng)過了同質(zhì)性和相似相檢驗(yàn)，因而偏倚較小，為當(dāng)前推薦的方法(圖 1)［23］。

圖1 調(diào)整后間接比較示意圖

6.2網(wǎng)狀Meta分析在臨床實(shí)踐中，若有一系列的藥物可以治療某種疾病，但RCT均是藥物與安慰劑的對照，而藥物互相之間的RCT都沒有進(jìn)行或很少，那么在這種情況下，就需要將間接比較和直接比較的證據(jù)進(jìn)行合并，即行網(wǎng)狀Meta分析(network meta-analysis)(圖 2)［21］。

圖2 網(wǎng)狀Meta分析示意圖

行網(wǎng)狀Meta分析首要的是構(gòu)造一個等級模型，以處理抽樣變異、治療異質(zhì)性及研究治療比較間的不一致性，并提供模型的最大似然比。目前，主要的方法有經(jīng)典的頻率學(xué)法和貝葉斯法。頻率學(xué)法目前主要應(yīng)用的有倒方差法和廣義線性(混合)模型。倒方差法即將各研究的方差倒數(shù)作為權(quán)重，對各研究效應(yīng)進(jìn)行加權(quán)平均，總體效應(yīng)的方差為權(quán)重之和的倒數(shù)，操作相對簡單;廣義線性模型則考慮了隨機(jī)效應(yīng)，但應(yīng)用的前提是需要獲得受試者個體數(shù)據(jù)。貝葉斯法是基于貝葉斯定理而發(fā)展而來的，與頻率學(xué)方法相比，其優(yōu)勢在于可以利用后驗(yàn)概率對所有分析的干預(yù)措施進(jìn)行排序，且克服了頻率學(xué)法在參數(shù)估計(jì)時通過不斷的迭代去估計(jì)最大似然函數(shù)、易出現(xiàn)不穩(wěn)定而得到有偏倚的結(jié)果的缺陷，故估計(jì)值更為準(zhǔn)確，且建模更靈活，為當(dāng)前所推薦的方法［24-25］。

7 診斷性Meta分析

因地區(qū)、個體、診斷方法及條件的差異，使得發(fā)表的關(guān)于同一診斷方法的研究結(jié)果存在著不同甚至是矛盾的;且隨著新技術(shù)的不斷走向臨床，選擇也愈來愈多。診斷性Meta分析是近年來出現(xiàn)的，并為“診斷試驗(yàn)準(zhǔn)確性研究的報告規(guī)范(STARD)”指導(dǎo)小組［26］和“Cochrane協(xié)作網(wǎng)”［13］所推薦。

診斷性Meta分析主要是為評價某種診斷措施對目標(biāo)疾病的準(zhǔn)確率，多為對目標(biāo)疾病的敏感性、特異性進(jìn)行評價，報道似然比、診斷比值比等。若是為了評價某種診斷措施對目標(biāo)疾病的診斷價值，則一般納入的應(yīng)為病例對照研究，對照組多為健康人群;此外，若是為評價運(yùn)用診斷措施后對患者的治療效果或預(yù)后效果的改善作用，則納入的原始研究應(yīng)為RCT，這兩種情況下行Meta分析的方法亦與防治性研究的Meta分析相同［26-27］。

8 個體數(shù)據(jù)Meta分析

個體數(shù)據(jù)(individual patient data，IPD)Meta分析是近年來發(fā)展起來的一種特殊類型，其不是直接利用已經(jīng)發(fā)表的研究結(jié)果總結(jié)數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析，而是通過從原始研究作者那里獲取每個參與者的原始數(shù)據(jù)，并對這些數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析［13］。

與常規(guī)Meta分析相比，個體數(shù)據(jù)Meta分析具有以下優(yōu)點(diǎn):能夠最大限度的納入未發(fā)表的試驗(yàn)或灰色數(shù)據(jù)，能夠進(jìn)行時間-事件分析，能夠更新長期隨訪的數(shù)據(jù)，能夠進(jìn)行更復(fù)雜的多變量統(tǒng)計(jì)分析;但耗費(fèi)大量時間、資源等是其最大的缺陷。目前，建立在IPD基礎(chǔ)上的Meta分析被稱為系統(tǒng)評價的金標(biāo)準(zhǔn)［13］。

9 前瞻性Meta分析

前瞻性Meta分析(prospective meta-analysis，PMA)是指在RCT的結(jié)果尚未出來之前，先進(jìn)行系統(tǒng)檢索、評價和制定納入及排除標(biāo)準(zhǔn)的一種Meta分析。因PMA是在研究開始之前或者進(jìn)行中就制定好了計(jì)劃，可以避免各研究間出現(xiàn)較大的差異，同時具有個體數(shù)據(jù)Meta分析的優(yōu)點(diǎn)［13］。當(dāng)前認(rèn)為，PMA是針對需要行多中心、大樣本研究但現(xiàn)實(shí)又不能實(shí)現(xiàn)的情況下的最有效方式，但成本非常高、操作困難且需要耗費(fèi)大量的時間。

10 常規(guī)Meta分析

當(dāng)前，常規(guī)Meta分析主要基于有對照組的直接比較的研究，最常見的是基于RCT的干預(yù)性Meta分析，此外，還有預(yù)后研究、動物實(shí)驗(yàn)、病因研究、基因多態(tài)性等的Meta分析。基于的原始研究類型還有隊(duì)列研究、病例對照研究、群隨機(jī)對照試驗(yàn)、自身對照試驗(yàn)等［3，12-13，28］。

11 其他類型Meta分析

近年來，隨著方法學(xué)的研究進(jìn)展及循證實(shí)踐的實(shí)際需求，出現(xiàn)了許多上述未涉及到的Meta分析，主要有:不良反應(yīng)的Meta分析，成本-效果/效用/效益的Meta分析，患者報告結(jié)局的Meta分析，全基因組關(guān)聯(lián)研究的Meta分析，Meta分析的匯總分析，等［13，29-30］。

結(jié)語:毫無疑問，高質(zhì)量的證據(jù)是循證醫(yī)學(xué)實(shí)踐取得成功的重要支撐，高質(zhì)量的Meta分析則是其重要的保障。隨著Meta分析知識的普及及方法學(xué)的不斷改進(jìn)與廣泛應(yīng)用，其質(zhì)量將進(jìn)一步提高，從而真正為醫(yī)療衛(wèi)生和預(yù)防實(shí)踐提供更科學(xué)的證據(jù)。

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