許競 李微敖

25歲的何美霖決定春節(jié)后去香港接種宮頸癌疫苗。

早在2008年，何美霖就聽說香港可以注射宮頸癌疫苗，“當(dāng)時疫苗剛上市，所以有些顧慮，現(xiàn)在過了這么多年，我覺得沒什么問題了?！?012年1月，何美霖定居香港的姐姐剛剛注射過宮頸癌疫苗，并準(zhǔn)備等女兒滿9歲后也帶她去注射。其實(shí)，何美霖此次本想帶母親一起去接種疫苗的，但母親已經(jīng)過了適用年齡，只好作罷。

世界上首支針對癌癥的疫苗——宮頸癌疫苗佳達(dá)修（Gardasil）于2006年在美國上市，隨后陸續(xù)登陸英國、澳大利亞等100多個國家和地區(qū)，其中包括中國的香港、澳門和臺灣地區(qū)，但始終未進(jìn)入中國大陸。

世界上唯一被破解的癌癥

宮頸癌是世界上唯一被破解的癌癥，20世紀(jì)70年代，德國科學(xué)家哈拉爾德·楚爾·豪森發(fā)現(xiàn)了宮頸癌的病因，即人類乳頭瘤病毒（HPV）。這種病毒通過性行為傳播，在已發(fā)現(xiàn)的200多種類型的HPV病毒中，約71%的宮頸癌病例由HPV16型和HPV18型病毒引起。

目前研制成功的兩款宮頸癌疫苗，分別為默沙東公司生產(chǎn)的Gardasil，以及葛蘭素史克公司生產(chǎn)的Cervarix。兩種疫苗都可以使接種者免患由上述幾種病毒引起的宮頸癌，保護(hù)率幾近100%。

疫苗注射作為一種預(yù)防手段，是世界公認(rèn)的消除疾病的最有效方法。因此，世界衛(wèi)生組織將宮頸癌視為最有可能被消滅的癌癥。

不過，由于宮頸癌疫苗只可用于預(yù)防，對于已經(jīng)感染病毒的患者并無治療作用，因此，最佳接種人群是未發(fā)生過性行為的女性。有研究顯示，宮頸癌疫苗的保護(hù)效果隨著接種人群年齡的增長而急速下降，因此，女性在初潮前后接種效果最佳?！袄碚撋现v，當(dāng)然越早打越好，因?yàn)樾『⒆拥拿庖邫C(jī)制比大人好，打了疫苗產(chǎn)生的抗體會比大人高些?！北本﹨f(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤研究所副教授趙方輝解釋說。

當(dāng)兩款疫苗被批準(zhǔn)上市時，美國食品藥品管理局標(biāo)注的接種人群為9歲～26歲之間。并表示，根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)，疫苗對于26歲以上的婦女不能起到有效的保護(hù)作用。

但是相較于Gardasil，Cervarix使用了一種特殊佐劑，從而有助于增強(qiáng)免疫反應(yīng)，延長疫苗的保護(hù)時間。目前，葛蘭素史克公司正在收集并分析相關(guān)數(shù)據(jù)，準(zhǔn)備向美國食品藥品管理局遞交申請，證明26歲～45歲人群使用Cervarix同樣有效。澳大利亞現(xiàn)已批準(zhǔn)Cervarix的適用范圍為10歲～45歲的女性。

目前，宮頸癌疫苗已經(jīng)和流感、麻疹等疫苗一樣，被納入美國兒童疫苗項目。

中國受到HPV病毒感染的高峰群體為40歲左右的中年女性，而美國女性的感染高峰出現(xiàn)在20歲左右?！斑@個情況很糟糕，”北京協(xié)和醫(yī)院腫瘤研究所教授喬友林說，“年輕時身體抵抗力強(qiáng)，感染高峰出現(xiàn)在這個階段，患病風(fēng)險不大。而中國女性的感染率在30多歲開始上升，此時免疫力開始下降，排除病毒比較困難，引發(fā)癌癥的可能性更大?！?/p>

目前，中國女性的感染率呈逐年遞增趨勢，20歲左右的年輕女性中也出現(xiàn)了HPV感染的小高峰。這種“雙高峰”的情況，對癌癥防控來說是個極大的挑戰(zhàn)。

現(xiàn)在，中國應(yīng)對宮頸癌的主要辦法是通過對HPV病毒的篩查，以實(shí)現(xiàn)早診早治，部分起到預(yù)防癌癥的作用。然而一個現(xiàn)實(shí)是，雖然近年來篩查力度逐漸加大，但是效果仍然欠佳，“宮頸癌的篩查在中國還處于初級探索階段，缺少一個系統(tǒng)的篩查規(guī)范?！壁w方輝說。

遲到的疫苗

按照中國衛(wèi)生部公布的數(shù)據(jù)，中國每年新增宮頸癌病例超過13萬人，死亡人數(shù)約為3萬人。

2010年，在第九次全國子宮頸癌協(xié)作組工作會議上，默沙東（中國）有限公司中國疫苗部總監(jiān)武阿妹表示，Gardasil在中國的Ⅲ期臨床試驗(yàn)有望于2011年底之前完成，希望最快能在2012年拿到在中國大陸的上市許可。但直到2012年初，宮頸癌疫苗在大陸地區(qū)的上市時間仍不確定。默沙東公司方面稱，Gardasil在中國大陸的Ⅲ期臨床試驗(yàn)預(yù)計于2012年內(nèi)結(jié)束，正式上市時間則無法披露。

宮頸癌疫苗之所以在中國大陸地區(qū)“遲到”，是因?yàn)槠渖形赐瓿稍谥袊淖詫徟绦颉?/p>

根據(jù)中國《藥品進(jìn)口管理辦法》，拿不到通關(guān)單的藥品一律不準(zhǔn)入境，而獲得通關(guān)單的先決條件，是獲得中國藥監(jiān)局下發(fā)的《進(jìn)口藥品注冊證》。該證相當(dāng)于進(jìn)口藥物在中國大陸的上市許可證。

其實(shí)，在2006年6月Gardasil通過美國食品藥品管理局的優(yōu)先審批時，默沙東公司即在多個國家遞交了上市許可申請，其中也包括中國大陸。同年，Gardasil在歐洲、澳大利亞、新西蘭等多個國家，以及中國的港澳臺地區(qū)獲準(zhǔn)上市，大陸地區(qū)未列其中。世界衛(wèi)生組織也推出了《HPV疫苗推廣準(zhǔn)備手冊》，為國家間推廣宮頸癌疫苗提供政策支持。

宮頸癌疫苗在中國大陸受限于現(xiàn)行行業(yè)規(guī)定。根據(jù)現(xiàn)行《藥品注冊管理辦法》規(guī)定，進(jìn)口疫苗被批準(zhǔn)在國內(nèi)上市以前，必須開展臨床試驗(yàn)。并且，由于該規(guī)定沒有對進(jìn)口藥物的臨床試驗(yàn)作出區(qū)別對待，其臨床試驗(yàn)必須完全參照新藥研發(fā)的要求開展。

目前，中國的進(jìn)口藥品注冊審批主要有3個環(huán)節(jié)，首先是申請者提出申請，通過初審、藥品樣品檢測等環(huán)節(jié)后，報送國家藥監(jiān)局，符合規(guī)定者可獲得《藥物臨床試驗(yàn)批件》；第二步，獲得批件的申請者開展臨床試驗(yàn)；第三步，臨床試驗(yàn)結(jié)束后，申請人填寫《藥品注冊申請表》，由國家藥監(jiān)局評審中心再次組織專家對其進(jìn)行評審。符合規(guī)定者，發(fā)給《進(jìn)口藥品注冊證》，方才準(zhǔn)許進(jìn)口。

實(shí)際上，中國也有藥物的特殊審批政策。根據(jù)《新藥注冊特殊審批管理規(guī)定》，治療艾滋病、惡性腫瘤、罕見病等疾病且具有明顯臨床治療優(yōu)勢的新藥可申請?zhí)厥鈱徟?，但對于如子宮頸癌疫苗這類對惡性腫瘤起到“預(yù)防作用”的藥品，是否適用于特殊審批，并無特別說明。

而且，即使藥品進(jìn)入特殊審批環(huán)節(jié)，也僅可縮短相關(guān)批件的申請時間，并不能縮短藥物臨床試驗(yàn)的過程。

還需要多少時間

“進(jìn)口疫苗必須在國內(nèi)重新開展臨床試驗(yàn)，是出于安全性和有效性的考慮?！敝袊こ淘涸菏壳f輝表示。

在疫苗的四期臨床試驗(yàn)中，Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期屬于藥物研發(fā)階段，Ⅳ期屬于藥物上市后的跟蹤研究階段?！阿衿诳炊拘裕o少量健康人群注射藥物，觀察人群對藥物是否有過敏等不良反應(yīng)；Ⅱ期看劑量，對更多健康人群注射藥物，尋找最合適的注射劑量?！眴逃蚜纸榻B，“這兩期試驗(yàn)的主要目的就是驗(yàn)證藥品的安全性。這部分試驗(yàn)，一年到一年半就可以完成?！币虼?，如果需要證明藥品的安全性，Ⅰ期、Ⅱ期臨床試驗(yàn)完全可以得出。

Ⅲ期臨床試驗(yàn)的目的是驗(yàn)證藥物的有效性。將試驗(yàn)人群分為兩組，一部分人注射藥物，一部分人注射并無藥效的安慰劑，參與試驗(yàn)者均處于不知情狀態(tài)。通過長期隨訪調(diào)查，如果發(fā)現(xiàn)被注射藥物組不患病，未注射藥物組患病，便證明藥物有效。

實(shí)際上，默沙東公司和葛蘭素史克公司在宮頸癌疫苗研發(fā)階段，就曾在世界范圍內(nèi)開展過臨床試驗(yàn)，目的就是為了驗(yàn)證疫苗的安全性和有效性不會因人種不同而產(chǎn)生差異。

根據(jù)兩款疫苗的研究記錄，2002年～2004年，Gardasil即在亞洲地區(qū)接受臨床試驗(yàn)，結(jié)果證明其安全有效。2004年～2005年，Cervarix在中國臺灣地區(qū)進(jìn)行了臨床試驗(yàn)，結(jié)果也顯示安全有效。

衛(wèi)生部醫(yī)學(xué)倫理專家委員會委員邱仁宗表示，進(jìn)口藥物的確需要考慮不同人種對藥物的安全性和有效性可能產(chǎn)生的影響。但是，宮頸癌疫苗已經(jīng)在我國臺灣、香港等地區(qū)開展過臨床試驗(yàn)，從倫理上考慮，此款疫苗推廣至華人使用并不存在問題。國家傳染病診斷試劑與疫苗工程技術(shù)研究中心主任、廈門大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院院長夏寧邵也認(rèn)為，疫苗的人種差異其實(shí)很小。

然而，兩款宮頸癌疫苗的多種臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，雖然可以作為向國家藥監(jiān)局申請注冊的依據(jù)，但并不能成為它們進(jìn)口到中國大陸的通行證。

據(jù)了解，默沙東公司的Gardasil在2007年開始在中國大陸進(jìn)行I期臨床試驗(yàn)，2009年進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)。葛蘭素史克公司的Cervarix也正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。負(fù)責(zé)兩款疫苗臨床試驗(yàn)的北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤研究所趙方輝、王少明等學(xué)者則表示，Ⅰ期、Ⅱ期臨床試驗(yàn)表明，宮頸癌疫苗滿足安全性要求，而已經(jīng)開展了兩年多的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，也可以證明疫苗在抗HPV感染方面有效。

但是，按照中國國家藥監(jiān)局的相關(guān)規(guī)定，完成所有試驗(yàn)，還需要兩年左右的時間。因此，即使最樂觀地估計，宮頸癌疫苗至少也要到明年或后年才能在中國大陸上市。到那時，其上市時間已較其他國家晚了7年～8年。

國產(chǎn)疫苗的命運(yùn)

其實(shí)在默沙東、葛蘭素史克兩家公司的宮頸癌疫苗問世后，部分宮頸癌高發(fā)的發(fā)展中國家，也加速了各自的疫苗研發(fā)進(jìn)程。

印度疫苗生產(chǎn)商Shantha生物技術(shù)公司，曾于2007年宣布在研發(fā)一種價格低廉的宮頸癌疫苗，其價格還不足已經(jīng)推出的兩種疫苗的1/10。不過在2009年，Shantha被另一世界醫(yī)藥巨頭賽諾菲公司收購了78%的股權(quán)，致使這種廉價疫苗至今仍未投入使用。

而在中國，也有數(shù)家機(jī)構(gòu)正在研發(fā)各自的宮頸癌疫苗。

其中的領(lǐng)先者即為夏寧邵領(lǐng)導(dǎo)的聯(lián)合研究團(tuán)隊，其研究成果為一款基于大腸桿菌表達(dá)系統(tǒng)的宮頸癌疫苗。這種疫苗與葛蘭素史克公司的Cervarix類似，但是因?yàn)榛诖竽c桿菌表達(dá)系統(tǒng)，相較于Gardasil采用的釀酒酵母表達(dá)系統(tǒng)以及Cervarix采用的昆蟲細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)而言，這種國產(chǎn)疫苗成本更低?！安贿^前期研發(fā)投入的經(jīng)費(fèi)會更多?！毕膶幧壅f。

據(jù)夏寧邵介紹，其研究的宮頸癌疫苗目前正在進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)收集及分析工作，預(yù)計2012年5月～6月可完成Ⅱ期臨床試驗(yàn)。

這款疫苗的投資人養(yǎng)生堂有限公司董事長鐘則稱，即使樂觀地估計，國產(chǎn)宮頸癌疫苗完成全部Ⅲ期臨床試驗(yàn)，仍需要3年左右的時間。

但在新藥研發(fā)中，Ⅲ期臨床試驗(yàn)失敗的情況并不鮮見。那么，國產(chǎn)疫苗的命運(yùn)將會如何呢？一位業(yè)內(nèi)專家表示，其失敗的可能性不大，HPV疫苗的制作工藝已經(jīng)被默沙東和葛蘭素史克破解，他們研發(fā)疫苗后，必須公開部分資料以共享新發(fā)現(xiàn)，根據(jù)這些公開資料，疫苗完全可以仿制。國產(chǎn)疫苗只是更改了表達(dá)體，并沒有什么區(qū)別。

現(xiàn)在，對于國內(nèi)的廣大女性而言，最重要的是至少要有一種有效的宮頸癌疫苗可以注射，盡早給她們的健康提供多一重的保障。

（摘自《財經(jīng)》）