盧祖能

腦卒中是心房顫動（atrial fibrillation，AF）最常見、最嚴重的并發(fā)證。在所有缺血性腦卒中，AF所致者占15%～20%［1］。在18家醫(yī)院進行的病例對照研究顯示，我國AF患者腦卒中的患病率為24.8%［2］。AF使得腦卒中風(fēng)險增加4～5倍［3］。就缺血性腦卒中嚴重程度和復(fù)發(fā)而言，AF為獨立危險因素［4］。即使在無癥狀性AF，腦卒中風(fēng)險也持續(xù)存在［5］。

就AF而言，未來的發(fā)病率（即發(fā)生AF的危險性）仍然相同，但患病率（即人群中AF的病例數(shù)）增加［6］，這是因為AF者的壽命在延長。腦卒中患者中隨著年齡的逐漸增加，AF所致者的比例將更高。年齡≥70歲的患者中腦卒中主要是AF所致；年齡≥80歲的患者中4個腦卒中1個為AF所致［3］；在90歲年齡組中AF所致腦卒中者占所有腦卒中的40%～50%［7］。

1 AF的腦卒中風(fēng)險：認識不足

為什么應(yīng)該探測、發(fā)現(xiàn)AF？理由主要有二：（1）AF所致腦卒中在很大程度上是可預(yù)防的；（2）而且AF所致的腦卒中常常是最嚴重者之一。

目前，在很大程度上存在對AF問題的認識不足，因為有AF者可沒有任何臨床癥狀。僅僅是偶然才發(fā)現(xiàn)AF，有時是當(dāng)患者到了醫(yī)院才首次發(fā)現(xiàn)AF，此時已經(jīng)患了腦卒中，而這就是我們要預(yù)防的［8］。有一種卒中亞型稱之為“隱源性腦卒中”，即所謂確切機制未知的腦卒中，盡管進行了各種檢查，還是不能找到根本的原因。在23%隱源性TIA或腦卒中患者，通過可移動性心臟遙測裝置可發(fā)現(xiàn)無癥狀性AF；大多數(shù)（85%）AF發(fā)作＜30 s［9］?，F(xiàn)在值得懷疑的是，這種未發(fā)現(xiàn)的陣發(fā)性AF占了隱源性腦卒中很大的比例；也就是說，在隱源性TIA或腦卒中患者可能存在未識別的AF。最新的研究也發(fā)現(xiàn)，許多隱源性腦卒中可能就是由未診斷的AF所致，因為在安裝有起搏器、而無AF臨床表現(xiàn)者，亞臨床房性快速心律失常（atrial tachyarrhythmias）的發(fā)生率很高，且其發(fā)作使缺血性腦卒中或系統(tǒng)性栓塞風(fēng)險顯著增加［10］。因此，發(fā)現(xiàn)、探測出陣發(fā)性AF非常重要，因為這導(dǎo)致腦卒中風(fēng)險增加。

在AF患者，其另一特征是無癥狀性腦卒中（silent strokes）的發(fā)病率更高——AF為無癥狀性腦卒中的危險因素。基于人群的研究表明，在2040名無癥狀者進行MRI檢查，大約10%顯示至少有1處的靜止性腦梗死；AF所致靜止性腦梗死常見，是無AF者的2倍左右［11］。

這為什么重要？無癥狀性腦卒中為臨床卒中和血管性癡呆的預(yù)測因子。在鹿特丹1077名老年患者基于人群的研究清楚地顯示，靜止性缺血（MRI探測到梗死／白質(zhì)病變）的存在，腦卒中風(fēng)險將增加3倍以上，且與其他危險因素?zé)o關(guān)［12］；如果是75歲以上，未來4年中20%會患卒中。靜止性缺血的存在，癡呆風(fēng)險增加2.3倍，認知功能明顯減退［13］。在無癥狀性腦卒中患者，可引起CT或MRI-T2新的缺血性病灶而無新的臨床癥狀，或者出現(xiàn)與新病灶無關(guān)的癥狀。因此，在無額外危險因素（心血管病共患病、糖尿病等）的老年AF患者，影像學(xué)上存在靜止性缺血也應(yīng)考慮為高危患者。

2 AF的抗栓治療：指南推薦或說明

由于AF患者腦卒中風(fēng)險明顯增高，除非為孤立性AF或存在禁忌證，所有AF患者（包括陣發(fā)性、持續(xù)性或永久性）均應(yīng)接受抗栓治療。根據(jù)國內(nèi)外目前的指南［14～20］，常用的抗栓藥物有華法林、阿司匹林、氯吡格雷等；另外，關(guān)于新型口服抗凝劑（new oral anticoagulant，NOAC），部分指南［18～21］也作了推薦和說明（詳后）。

然而，選擇何種抗栓藥物、如何確定抗栓治療的強度，與AF患者自身血栓栓塞事件風(fēng)險的高低密切相關(guān)?？顾ㄖ委熤饕鶕?jù)CHADS2（近期充血性心衰、高血壓病史、年齡≥75歲、糖尿病病史、腦卒中——最高6分）以及CHA2DS2－VASc［充血性心衰／左室收縮功能受損、高血壓、年齡≥75歲、糖尿病、腦卒中／TIA／血栓－栓塞—血管?。韧募」Ｋ溃車鷦用}疾?。鲃用}斑塊）、年齡65～74歲、性別即女性——最 高 9 分 ］評 分［16～17］，通 常 按 危 險 分 層 進 行 處理［15～20］（圖1）。

腦卒中低危：僅僅有單純的AF或未證實的危險因素（年齡65～74歲、女性、冠心病或甲狀腺毒癥）——無需干預(yù)或阿司匹林81～325 mg／d。

圖1 AF患者腦卒中預(yù)防分層策略

腦卒中中危：年齡≥75歲、高血壓、心衰、左室收縮功能受損（左室射血分數(shù)≤35%）或糖尿病——1個中危因素者，推薦阿司匹林或華法林［目標國際標準化比率（international normalized ratio，INR）2.0～3.0］。

腦卒中高危：既往血栓栓塞 （腦卒中／TIA／全身其他部位栓塞）病史、風(fēng)濕性二尖瓣狹窄和瓣膜置換術(shù)后或1項以上中危因素——華法林（目標INR為2.0～3.0）。

不能口服抗凝劑者，僅推薦阿司匹林［16～17］。置換金屬瓣膜的AF患者，應(yīng)根據(jù)瓣膜類型使INR維持在2.5以上。氯吡格雷也可用于預(yù)防血栓形成，不需要監(jiān)測INR、且出血風(fēng)險低，但其療效遠不如華法林，即使氯吡格雷與阿司匹林合用，其作用也明顯差于華法林。不建議阿司匹林與華法林聯(lián)合應(yīng)用，因其抗凝作用并不優(yōu)于單獨應(yīng)用華法林，而出血的危險卻明顯增加［16～17］。

然而，眾所周知，華法林的使用存在一些問題，這也是為什么不如我們想象那樣常用［17］。首先，當(dāng)INR在2.0～3.0范圍時，缺血性腦卒中風(fēng)險顯著減低（INR更大，還可減低得更多）；但當(dāng)INR超過3時，顱內(nèi)出血的風(fēng)險增加。因此，應(yīng)根據(jù)風(fēng)險／獲益比，小心謹慎地平衡華法林的劑量。

為指導(dǎo)AF患者的抗凝治療，可參考HAS-BLED（高血壓、肝／腎功能異常、腦卒中、出血史或出血傾向、INR不穩(wěn)定、65以上的年老者、合并使用藥物或酒精）評分［22］；其分數(shù)越高，出血風(fēng)險越大。

3 新型口服抗凝劑（NOAC）：值得期待

華法林的使用，并不如本應(yīng)該的那樣頻繁。盡管存在大量證據(jù)，而有理由使用華法林的AF患者并未口服抗凝。由于參與華法林代謝的酶CYP2C9和VKORCI存在基因變異，故不同患者對華法林的抗栓治療反應(yīng)個體差異非常明顯。從未用過華法林者，欲達到穩(wěn)定的靶目標INR，華法林的用量相差很大。根據(jù)“歐洲心臟調(diào)查”的結(jié)果，在腦卒中低危和高危AF患者，口服抗凝的處方比率并沒有什么不同［23］。為什么不能更廣泛、更快速使用口服抗凝，可能的原因包括：需要頻繁調(diào)整劑量；需要有規(guī)律性地進行血液監(jiān)測化驗；依從性差；出血風(fēng)險增加1.7倍；飲食限制；其他禁忌證［15～16］。

目前，我們認識到維生素K拮抗劑（例如華法林）影響內(nèi)源性途徑，可使多個凝血通路（Ⅸ、Ⅶ、Ⅱ）激活或失活。NOAC的特點在于單靶點（Ⅹa因子抑制劑和直接的凝血酶抑制劑），其潛在優(yōu)勢在于其高特異性、良好的療效－安全性平衡、無需監(jiān)測或劑量調(diào)整（固定的劑量）、快速起效、藥物間相互作用少以及與食物無相互作用。

已開發(fā)的 NOAC包括達比加群（RE-LY［24～26］）、利伐沙班 （ROCKET AF［27～28］）以 及 阿 哌 沙 班 （ARISTOTLE［29～30］），可作為華法林（AF患者的標準口服抗凝治療）的替代。在AF患者，對持續(xù)1年以上的隨機對照試驗的系統(tǒng)回顧和薈萃分析，共44563例患者，比較了上述三大NOAC與華法林的療效和安全性，結(jié)果表明，使用NOAC者——①全因腦卒中和系統(tǒng)性栓塞［相對風(fēng)險（relative risk，RR）為0.78、95%可信區(qū)間0.67～0.92］、缺血性腦卒中和原因未明腦卒中（0.87、0.77～0.99）、出血性腦卒中（0.45、0.31～0.68）、全因死亡（0.88、0.82～0.95）以及血管性死亡（0.87、0.77～0.98）的風(fēng)險均降低；②顱內(nèi)出血（0.49、0.36～0.66）的風(fēng)險較低；③大出血（0.88、0.71～1.09）和胃腸道出血（1.25、0.91～1.72）的風(fēng)險不確定［31］?？傊?，在 AF患者，NOAC比華法林預(yù)防腦卒中和系統(tǒng)性栓塞更有效［31］?？捎糜谂R床的、首批NOAC可用的證據(jù)越來越多［19］，但大多數(shù)抗凝管理問題尚未得到充分研究［20］。盡管如此，新的指南已經(jīng)對 NOAC的應(yīng)用作了推薦［18，21］。

目前，在我國已經(jīng)上市的NOAC僅利伐沙班，但價格昂貴。

4 小 結(jié)

AF是腦卒中非常重要的危險因素，特別是老年人；因此，應(yīng)予以恰當(dāng)?shù)奶幚怼Ｔ陔[源性腦卒中患者，可能存在未識別的AF?？顾ㄋ幬铮鼓齽┤詾橹饕委煟軌蛎黠@減低血栓栓塞的發(fā)生；目前，在中危～高危AF患者推薦華法林或NOAC，在低?！形F患者無需干預(yù)或僅推薦阿司匹林（圖1）。在目標INR范圍，華法林肯定比抗血小板更有效，但很顯然又不是那么常規(guī)地被應(yīng)用，這也是為什么沒有那么多患者得到治療的原因。長期用于AF尚需要開發(fā)更佳的抗栓藥物；根據(jù)NOAC幾項3期試驗的結(jié)果，其應(yīng)用值得期待，但大多數(shù)抗凝管理問題尚未得到充分研究。

1 Go AS.The epidemiology of atrial fibrillation in elderly persons：the tip of the iceberg.Am J Geriatr Cardiol，2005，14（2）：56-61.

2 胡大一，孫藝紅，周自強，等.中國人非瓣膜性心房顫動腦卒中危險因素的病例－對照研究.中華內(nèi)科雜志，2003，42（3）：157-161.

3 Wolf PA，Abbott RD，Kannel WB.Atrial fibrillation as an inde-pendent risk factor for stroke：the Framingham Study.Stroke，1991，22（8）：983-988.

4 Penado S，Cano M，Acha O，et al.Atrial fibrillation as a risk factor for stroke recurrence.Am J Med，2003，114（3）：206-210.

5 Page RL，Tilsch TW，Connolly SJ，et al.Azimilide Supraventricular Arrhythmia Program （ASAP）Investigators.Asymptomatic or"silent"atrial fibrillation：frequency in untreated patients and patients receiving azimilide.Circulation，2003，107（8）：1141-1145.

6 Lakshminarayan K，Solid CA，Collins AJ，et al.Atrial fibrillation and stroke in the general medicare population：a10-year perspective（1992 to 2002）.Stroke，2006，37（8）：1969-1974.

7 Marini C，De Santis F，Sacco S，et al.Contribution of atrial fibrillation to incidence and outcome of ischemic stroke：results from a population-based study.Stroke，2005，36（6）：1115-1119.

8 Khan IA.Atrial fibrillation：interaction between the trigger and the substrate.Int J Cardiol，2003，87（2-3）：301-302.

9 Tayal AH，Tian M，Kelly KM，et al.Atrial fibrillation detected by mobile cardiac outpatient telemetry in cryptogenic TIA or stroke.Neurology，2008，71（21）：1696-1701.

10 Healey JS，Connolly SJ，Gold MR，et al.Subclinical atrial fibrillation and the risk of stroke.N Engl J Med，2012，366（2）：120-129.

11 Das RR，Seshadri S，Beiser AS，et al.Prevalence and correlates of silent cerebral infarcts in the Framingham offspring study.Stroke，2008，39（11）：2929-2935.

12 Vermeer SE，Hollander M，van Dijk EJ，et al.Silent brain infarcts and white matter lesions increase stroke risk in the general population：the Rotterdam Scan Study.Stroke，2003，34（5）：1126-1129.

13 Vermeer SE，Prins ND，den Heijer T，et al.Silent brain infarcts and the risk of dementia and cognitive decline.N Engl J Med，2003，348（13）：1215-1222.

14中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會腦血管病學(xué)組缺血性腦卒中二級預(yù)防指南撰寫組.中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預(yù)防指南2010.中華神經(jīng)科雜志，2010，43（2）：154-160.

15 European Heart Rhythm Association；European Association for Cardio-Thoracic Surgery，Camm AJ，Kirchhof P，Lip GY，et al.Guidelines for the management of atrial fibrillation：the Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology（ESC）.Eur Heart J，2010，31（19）：2369-2429.

16 Furie KL，Kasner SE，Adams RJ，et al.Guidelines for the prevention of stroke in patients with stroke or transient ischemic attack.A Guideline for Healthcare Professionals from the American Heart Association／American Stroke Association.Stroke，2011，42（1）：227-276.

17 Fuster V，Ryd n LE，Cannom DS，et al.2011 ACCF／AHA／HRS focused updates incorporated into the ACC／AHA／ESC 2006 Guidelines for the management of patients with atrial fibrillation：a report of the American College of Cardiology Foundation／American Heart Association Task Force on Practice Guidelines developed in partnership with the European Society of Cardiology and in collaboration with the European Heart Rhythm Association and the Heart Rhythm Society.J Am Coll Cardiol，2011，57（11）：e101-198.

18 Skanes AC，Healey JS，Cairns JA，et al；Canadian Cardiovascular Society Atrial Fibrillation Guidelines Committee.Focused 2012 update of the Canadian Cardiovascular Society atrial fibrillation guidelines：recommendations for stroke prevention and rate／rhythm control.Can J Cardiol，2012，28（2）：125-136.

19 Ageno W，Gallus AS，Wittkowsky A，et al.Oral anticoagulant therapy：Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis，9th ed：American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines.Chest，2012，141（2 Suppl）：e44S-88S.

20 Holbrook A，Schulman S，Witt DM，et al.Evidence-based management of anticoagulant therapy：Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis，9th ed：American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines.Chest，2012，141（2 Suppl）：e152S-184S.

21 Wann LS，Curtis AB，Ellenbogen KA，et al.2011 ACCF／AHA／HRS focused update on the management of patients with atrial fibrillation（update on Dabigatran）：a report of the American College of Cardiology Foundation／American Heart Association Task Force on practice guidelines.Circulation，2011，123（10）：1144-1150.

22 Pisters R，Lane DA，Nieuwlaat R，et al.A novel user-friendly score（HAS-BLED）to assess 1-year risk of major bleeding in patients with atrial fibrillation：the Euro Heart Survey.Chest，2010，138（5）：1093-1100.

23 Nieuwlaat R，Capucci A，Lip GY，et al.Antithrombotic treatment in real-life atrial fibrillation patients：a report from the Euro Heart Survey on Atrial Fibrillation.Eur Heart J，2006，27（24）：3018-3026.

24 Connolly SJ，Ezekowitz MD，Yusuf S，et al.Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation.N Engl J Med，2009，361（12）：1139-1151.

25 Diener HC，Connolly SJ，Ezekowitz MD，et al.Dabigatran compared with warfarin in patients with atrial fibrillation and previous transient ischaemic attack or stroke：a subgroup analysis of the RE-LY trial.Lancet Neurol，2010，9（12）：1157-1163.

26 Wallentin L，Yusuf S，Ezekowitz MD，et al.Efficacy and safety of dabigatran compared with warfarin at different levels of international normalised ratio control for stroke prevention in atrial fibrillation：an analysis of the RE-LY trial.Lancet，2010，376（9745）：975-983.

27 Patel MR，Mahaffey KW，Garg J，et al；ROCKET AF Investigators.Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation.N Engl J Med，2011，365（10）：883-891.

28 Hankey GJ，Patel MR，Stevens SR，et al.Rivaroxaban compared with warfarin in patients with atrial fibrillation and previous stroke or transient ischaemic attack：a subgroup analysis of ROCKET AF.Lancet Neurol，2012，11（4）：315-322.

29 Granger CB，Alexander JH，McMurray JJ，et al.ARISTOTLE Committees and Investigators.Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation.N Engl J Med，2011，365（11）：981-992.

30 Easton JD，Lopes RD，Bahit MC，et al；ARISTOTLE Committees and Investigators.Apixaban compared with warfarin in patients with atrial fibrillation and previous stroke or transient ischaemic attack：a subgroup analysis of the ARISTOTLE trial.Lancet Neurol，2012，11（6）：503-511.

31 Miller CS，Grandi SM，Shimony A，et al.Meta-analysis of efficacy and safety of new oral anticoagulants（dabigatran，rivaroxaban，apixaban）versus warfarin in patients with atrial fibrillation.Am J Cardiol，2012，110（3）：453-460.