王銀霞 趙世剛 張國華 朱鐵紅

腦血管病是嚴重威脅人類健康的常見病，多發(fā)病，是人類三大致死疾病之一，腦出血是腦血管病中致死率最高的疾病，高血壓病和動脈粥樣硬化同時存在是腦出血最常見的病因。糖尿病已被確認是急性缺血性腦卒中的獨立危險因素，為了探討糖尿病對急性腦出血患者的病情及預后的影響程度，現(xiàn)就本院近年收治的合并糖尿病的腦出血患者與正常血糖腦出血患者的臨床特點進行分析比較，旨在為臨床治療及改善糖尿病并發(fā)腦出血患者的預后提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 收集內蒙古醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院神經內科2008年3月～2011年6月入院的急性腦出血患者150例，所有腦出血患者均在發(fā)病后30 min～12 h內進行頭顱CT掃描證實，診斷明確且臨床資料完整；均符合2005年中華醫(yī)學會神經病學分會制定的《中國腦血管病防治指南》腦出血診斷標準；病程＜3 d；全部病例均已排除動脈瘤、動靜脈畸形、顱內腫瘤、頭部外傷、原發(fā)及繼發(fā)性凝血功能障礙、煙霧病、抗凝治療引起的出血及伴有嚴重的肝腎疾病、感染及惡性腫瘤患者。糖尿病診斷符合1997年美國糖尿病協(xié)會提出的診斷標準：糖尿病癥狀＋隨機血糖≥11.1 mmo1／L或空腹血糖〉7.0mmol／L，或既往有確切糖尿病史，正在使用降糖藥物。根據是否合并糖尿病將患者分為兩組，其中合并糖尿病的腦出血患者（DM組）100例，男60例，女40例，平均年齡63.41±10.53歲；正常血糖腦出血患者（非DM組）50例，男30例，女20例，平均年齡59.43±11.52歲。

1.2 檢測指標 每例患者入院時均行頭顱CT檢查明確診斷；通過對患者年齡、性別、入院時血壓、既往史（高血壓病史、腦血管病史、飲酒史等）、血糖、血脂（HDL-C，LDL-C，甘油三酯，膽固醇）、纖維蛋白原、紅細胞壓積（Hct）、尿素氮、肌酐，入院后是否行微創(chuàng)血腫引流手術、是否并發(fā)肺部感染、是否死亡進行分析比較；出血量按多田氏方程式計算，血腫體積＝π／6×長×寬×層面數(shù)，并對所有腦出血患者按出血部位分為基底節(jié)、丘腦破入腦室、腦葉、腦干及小腦出血；其中飲酒史為10年以上，平均每日飲酒≥250 g。

1.3 治療 急性腦出血患者入院后均予甘露醇、甘油果糖降顱壓、改善腦代謝、補液及預防上消化道出血等對癥治療；兩組患者均根據檢測血壓、血糖水平等給予相應治療；出現(xiàn)肺部感染則根據痰培養(yǎng)結果予抗感染治療；出血量超過30 ml以上者征得家屬同意后在發(fā)病后24～48 h內行微創(chuàng)顱內血腫穿刺引流術，置管注入4～8萬U尿激酶加2～3 ml生理鹽水稀釋，夾閉2 h后開放，術后3 d內重復沖洗血腫腔1～2次，復查頭顱CT示血腫完全吸收或部分吸收后1周內拔去引流管；病情穩(wěn)定后加用物理康復治療，指導功能康復。

1.4 神經功能缺損評分 采用美國國立衛(wèi)生研究院神經功能缺損評分（NHISS評分）對每例腦出血患者于入院時、出院時進行神經功能缺損評估。

1.5 統(tǒng)計學處理 采用SPSS13.0統(tǒng)計軟件。計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，計量資料均進行正態(tài)性檢驗，服從的進行t檢驗；偏態(tài)分布數(shù)據采用Mann-WhitneyU檢驗；計數(shù)資料以構成比表示，采用χ2檢驗。檢驗水準為雙側檢驗，P＜0.05認為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

兩組相關指標比較見表1～7。

表1 合并糖尿病腦出血組、正常血糖腦出血組一般資料及入院時血壓比較

表2 合并糖尿病腦出血組、正常血糖腦出血組血脂、尿素氮比較

表3 合并糖尿病腦出血組、正常血糖腦出血組血糖、血粘度、肌酐比較

表4 合并糖尿病腦出血組、正常血糖腦出血組入院及出院NHISS評分比較（%）

表5 合并糖尿病腦出血組、正常血糖腦出血組既往史、微創(chuàng)手術、肺部感染、死亡百分比比較（%）

表6 合并糖尿病腦出血組、正常血糖腦出血組出血部位比較（%）

表7 合并糖尿病腦出血組、正常血糖腦出血組出血量比較 （%）

3 討 論

研究已證實，高血壓病為腦出血的危險因素，此外高齡、男性、酒精可能也是腦出血的危險因素，而持續(xù)高血糖是急性腦出血后臨床預后不良的獨立危險因素［1，2］。本研究中男性多于女性，合并糖尿病腦出血組平均年齡入院時收縮壓均高于正常血糖腦出血組，而舒張壓低于正常血糖組，但結果無顯著性差異，這與文獻報道一致。合并糖尿病的腦出血組，既往高血壓病史占83%，而正常血糖腦出血組占64%，結果有顯著性差異（P＜0.05）。多數(shù)學者認為長期高血壓對腦細、小動脈的損傷是導致自發(fā)性腦出血的最主要原因，高血壓病和動脈硬化使小動脈透明脂質化及纖維素樣壞死、小動脈彈性下降、血管舒縮不良而發(fā)生玻璃樣變、管壁增厚、血管內徑變小、狹窄；長期高血壓病使血管內膜撕裂，導致微小動脈瘤或微夾層動脈瘤形成［3］。顯微鏡下觀察發(fā)現(xiàn)，正常腦組織中小血管內皮形態(tài)平滑，而長期高血壓病患者腦出血血腫周圍腦組織中小血管內皮起伏明顯，且有異常突起，推測可能為長期高血壓波動所致的局部內皮細胞損傷，此改變多見于腦實質內的深穿支動脈，主要分布于基底節(jié)豆紋動脈與橋腦旁正中動脈［4］。在血壓急劇升高而腦血管自身調節(jié)功能紊亂時小動脈或動脈瘤突然破裂出血，形成自發(fā)性腦出血。

急性腦血管病可引起血糖一過性升高，其升高的程度與病變性質無關，與病變部位、范圍、病情嚴重程度有關，并且影響疾病的轉歸和預后，多數(shù)學者認為是機體的應激反應所致［5］。急性腦出血后激活下丘腦－垂體－腎上腺軸和交感神經系統(tǒng)，導致神經內分泌功能紊亂，皮質醇、兒茶酚胺等激素升高，從而促進糖原分解、糖異生、蛋白質及脂肪分解，血糖水平升高。此外，兒茶酚胺通過抑制胰島素結合蛋白對葡萄糖的轉運，誘發(fā)胰島素抵抗［6］；其次，細胞因子釋放，促進炎癥反應及氧化應激，也直接導致高血糖、胰島素抵抗，兩者相互促進，形成惡性循環(huán)［6］。屬于輕型的一般應激反應引起的高血糖反應僅持續(xù)數(shù)小時至2 d，而丘腦下部損害所致的重型應激反應，高血糖持續(xù)數(shù)天至數(shù)周［5］。

急性腦出血后持續(xù)高血糖可加重腦組織的損傷，加重腦水腫，使壞死面積擴大，病死率上升。其機制為第一，加重腦代謝紊亂：腦出血急性期腦組織處于缺血缺氧狀態(tài)，ATP供應不足，Na＋-K＋-ATP酶活性下降，Na＋內流增加，造成細胞內水鈉潴留，大量葡萄糖以無氧酵解供能，導致腦內出現(xiàn)嚴重的酸中毒；加劇內皮細胞水腫及膠質細胞損害［7］；第二，加重腦水腫：動物實驗表明合并高血糖的原發(fā)性腦出血組小鼠較正常血糖腦出血組的腦組織水含量明顯增加，其機制可能是高血糖誘導氧自由基、一氧化氮和炎癥因子等產生增多，引起血腦屏障通透性增加，進一步加重腦水腫［8］；第三，損傷神經細胞：急性腦出血后高血糖可誘導機體的炎癥反應，引起神經細胞損傷；同時高血糖使鈣內流增加，胞漿內鈣離子濃度升高，影響了線粒體膜電位和細胞正常代謝，導致神經細胞死亡［7，8］；第四，腦組織的血流量與平均動脈壓成正比，與顱內壓成反比；高血糖致腦水腫加重，壞死面積擴大顱內壓升高，平均動脈壓降低，從而加重腦組織壞死［9］；第五，長期高血糖使蛋白質非酶糖化，后者可導致血管壁彈性變差，血管易破裂出血且不易閉合，血腫容易擴大；第六，糖尿病因長期血糖控制不良，出現(xiàn)血管動脈粥樣硬化和微循環(huán)障礙，腦血流自動調節(jié)功能受損，血液粘滯度增加，對側支循環(huán)起重要作用的皮層小動脈平滑肌和內皮功能障礙，加重腦出血的損傷，從而影響神經功能的恢復及預后［10］?？傊哐浅掷m(xù)時間越長，血糖水平越高，患者預后越差。

本研究結果顯示，合并糖尿病腦出血患者的hct及纖維蛋白原水平均高于正常血糖腦出血患者，結果有顯著性差異（P＜0.05）。Hct是影響血液粘度的主要因素，因其測定的影響因素少，故是血液流變學測定中一個重要可靠的指標。隨Hct的增加，血粘度增加，血液的流動性質也發(fā)生改變，在正常生理情況下血粘度隨Hct降低而減小；體外實驗發(fā)現(xiàn)，隨毛細血管管徑的縮小，血粘度降低，從而保障了組織細胞得到良好的血液供應；當毛細血管管徑減少到某一個臨界半徑時血液的流動阻力增加，血液的粘度也隨之增加，而這個導致血液粘度增加的毛細血管的臨界半徑強烈地受到Hct的影響。當Hct增加可導致毛細血管的臨界半徑改變，使毛細血管中的血液粘度迅速增加，導致血流緩慢，血液淤滯在微循環(huán)中，使組織細胞缺血缺氧，血管閉塞，進而引起血管內皮細胞的變性、壞死，微循環(huán)障礙。Giroud等發(fā)現(xiàn)影響腦出血后腦血流量（cerebral blood flow，CBF）的因素不僅有動脈硬化，還有異常增高的Hct，CBF與Hct呈負相關性，隨Hct的增高，CBF明顯下降，降低 Hct可以有效地改善CBF［11］。纖維蛋白原（FIb）是除紅細胞外決定血液粘度的第二重要因素，對全血粘度、血小板聚集性、紅細胞變形性和血栓形成都有不同程度的影響。在出血早期FIb濃度增高，血液凝固性增強，有保護作用；但持續(xù)的FIb增高又不利于血腫周圍可挽救的腦缺血組織的恢復，F(xiàn)Ib能通過“橋接"作用促進紅細胞聚集體的形成，導致血粘度增高，局部腦血流量減低，促進血栓形成，血管趨向痙孿、閉塞［12］；由此可見，F(xiàn)Ib在腦出血后梗死的發(fā)生、發(fā)展中起著至關重要的作用。因此，為了改善腦出血血腫周圍的CBF，促進有腦細胞活力的組織或潛在的可挽救的腦缺血組織的轉歸，應積極采取干預措施，降低Hct，降低血粘度，降低血糖，改善預后。

急性腦出血后血糖增高，血液粘稠，出現(xiàn)意識障礙的患者不能進食水導致攝入量不足；患者嘔吐、出汗、臨床上利尿脫水又使血容量不足，促使血液濃縮；故合并糖尿病的腦出血組血脂、血粘度水平均高于正常血糖腦出血組。有研究表明腦出血后第2～3 d是腎功能異常的高峰期，出現(xiàn)一過性尿素氮、肌酐升高，以后逐漸下降，病理改變屬于腎血管收縮性腎病型，通過減少全身有效循環(huán)容量，腎血流量減少，腎小球濾過減少，重吸收增加，血中尿素氮、肌酐水平上升，造成腎前性氮質血癥［13］。本研究結果顯示，合并糖尿病的腦出血組，肌酐、尿素氮水平均高于正常血糖腦出血，而肌酐水平兩組比較有顯著性差異（P＜0.05），提示合并糖尿病的腦出血患者病情重，合并意識障礙的患者易出現(xiàn)腎功能異常，肌酐水平的變化在一定程度上反映了病情和預后。

本研究結果顯示，合并糖尿病的腦出血患者入院及出院NHISS評分在10分以上的比例高于正常血糖組，且易出現(xiàn)意識障礙，但結果無顯著性差異（P＞0.05），患者的肢體、語言及認知功能等恢復情況均較正常血糖腦出血組差，遺留神經功能缺損較嚴重，致殘率高。合并糖尿病腦出血組患者年齡大，既往腦血管病史的比例高于正常血糖腦出血組，結果有顯著性差異（P＜0.05）；動脈粥樣硬化的程度較重，且易合并高血壓病、高脂血癥等基礎疾病，全身臟器功能和組織修復能力較差，比年輕患者腦血流灌注差，故血腫吸收速度慢，重殘率高，預后差［14］。

本研究結果顯示，兩組出血部位均以基底節(jié)多見，但合并糖尿病腦出血組以左側基底節(jié)居多，而正常血糖腦出血組以右側基底節(jié)多見；合并糖尿病的腦出血組丘腦出血破入腦室、小腦及腦干出血的比例均高于正常血糖組，但無顯著性差異（P＞0.05）。合并糖尿病的腦出血組出血量在30 ml以上占28%；正常血糖腦出血組出血量在30 ml以上占10%。故合并糖尿病的腦出血組行微創(chuàng)血腫穿刺引流手術、并發(fā)肺部感染的比例及病死率均高于正常血糖腦出血組，結果有顯著性差異（P＜0.05），提示合并高血糖的腦出血患者血腫易于擴大，并發(fā)癥較多，病死率較高。其原因可能如下：原發(fā)病損重及高血糖伴隨的代謝紊亂等機體內環(huán)境的異常使神經功能缺損恢復差；肺部感染等并發(fā)癥的出現(xiàn)使病情易于惡化；多種因素綜合作用致缺血區(qū)神經元內線粒體腫脹、崩潰，造成神經元功能恢復困難；各種不利影響合力成為不可逆轉的惡性循環(huán)［15］。此外，合并糖尿病的腦出血組腦干、小腦及丘腦出血較多，直接或間接損傷了丘腦下部以及急性高顱壓引起機體應激反應，加重葡萄糖代謝紊亂，血糖進一步升高，從而又加重腦損傷及腦水腫。

綜上所述，糖尿病高血糖明顯影響高血壓腦出血的預后，對其伴隨的高血糖應早期給予強化胰島素治療，迅速有效地將血糖控制在良好水平，糾正胰島素抵抗有利于機體正常防御免疫系統(tǒng)的恢復，降低感染的發(fā)生率，保護腦神經元及改善缺血，進而改善危重患者的預后，降低病死率和重殘率。

1 Tetri S，Juvela S，Saloheimo P，et al.Hypertension and diabetes as predictors of early death after spontaneous intracerebral hemorrhage.J Neurosurg，2009，110（3）：411-417.

2 Kimura K，Iguchi Y，Inoue T，et al.Hyperglycemia independently increases the risk of early death in acute spontaneous intracerebral hemorrhage.J Neurol Sci，2007.15，255（1-2）：90-94.

3 Auer RN，Sutherland GR.Primary intracerebral hemorrhage：pathophysiology.Can J Neurol Sci，2005.32，Suppl 2：S3-12.

4 Boutouyrie P.Arterial ageing and coronary artery disease：physiopathological and epidemiological data.Arch Mal Coeur Vaiss，2006，99（4）：19-24.

5 Passero S，Ciacci G，Ulivelli M.The influence of diabetes and hyperglycemia on clinical course after intracerebral hemorrhage.Neurology，2003，61（10）：1351-1356.

6 Dungan KM，Braithwaite SS，Preiser JC.Stress hyperglycaemia.Lancet，2009，373（9677）：1798-1807.

7 Song EC，Chu K，Jeong SW，et al.Hyperglycemia exacerbates brain edema and perihematomal cell death after intracerebral hemorrhage.Stroke，2003.34（9）：2215-2220.

8 Won SJ，Tang XN，Suh SW，et al.Hyperglycemia promotes tissue plasminogen activator-induced hemorrhage by Increasing superoxide production.Ann Neurol，2011，70（4）：583-590.

9 Schmidt B，Czosnyka M，Raabe A，et al.Adaptive noninvasive assessment of intracranial pressure and cerebral autoregulation.Stroke，2003，34（1）：84-89.

10 Dalal PM，Parab PV.Cerebrovascular disease in type 2 diabetes mellitus.Neurol India，2002，50（4）：380-385.

11 Giroud M，Creisson E，F(xiàn)ayolle H，et al.Risk factors for primary cerebral hemorrhage：apopulation-based study-the Stroke Registry of Dijon.Neuroepidemiology，1995，14（1）：20-26.

12 Chuang SY，Bai CH，Chen WH，et al.Fibrinogen independently predicts the development of ischemic stroke in a Taiwanese population：CVDFACTS study.Stroke，2009，40（5）：1578-1584.

13 Broderick JP，Diringer MN，Hill MD，et al.Determinants of intracerebral hemorrhage growth：an exploratory analysis.Stroke，2007，38（3）：1072-1075.

14 Qureshi AI，Palesch YY，Martin R，et al.Association of serum glucose concentrations during acute hospitalization with hematoma expansion，perihematomal edema，and three month outcome among patients with intracerebral hemorrhage.Neurocrit Care，2011，15（3）：428-435.

15 Samiullah S，Qasim R，Imran S，et al.Frequency of stress hyperglycaemia and its＇influence on the outcome of patients with spontaneous intracerebral haemorrhage.J Pak Med Assoc，2010，60（8）：660-663.