楊 瑩 李 靜 康靜波

1.海軍總醫(yī)院放療科，北京 100048；2.海軍總醫(yī)院中醫(yī)科，北京 100048

放射治療是治療胸部惡性腫瘤（包括原發(fā)性肺癌、乳腺癌等）的常規(guī)方法之一[1]，但對(duì)正常組織的傷害是制約其運(yùn)用的主要瓶頸。放射性肺纖維化屬于肺放射性損傷的并發(fā)癥之一，影響患者肺功能狀況并降低生活質(zhì)量，甚至危及生命。目前臨床上單純用糖皮質(zhì)激素治療效果欠佳，不良反應(yīng)較多，不宜大劑量、長(zhǎng)時(shí)間用藥。我科采用中西醫(yī)結(jié)合的方法，玉屏風(fēng)散加減聯(lián)合激素治療放射性肺纖維化31例，取得較好療效，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇我院放療科2009年1月～2011年1月肺癌放療后出現(xiàn)放射性肺纖維化的患者，共62例。所有病例均經(jīng)病理活檢確診為非小細(xì)胞肺癌，其中肺鱗癌36例，肺腺癌26例?；颊甙措S機(jī)對(duì)照原則分為對(duì)照組和治療組，治療組31例，男17例，女14例，中位年齡50.5歲;對(duì)照組31例，男18例，女13例，中位年齡51.0歲。兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞ 0.05），具有可比性。

診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)RTOG/EORTC 1995年有關(guān)放射性肺纖維化的診斷標(biāo)準(zhǔn)制訂[2]。有胸部放射治療史；主要癥狀為干咳、氣促胸悶、肺部聽(tīng)診聞及韋氏啰音；X線（CT）檢查可見(jiàn)放射區(qū)肺野出現(xiàn)邊緣清楚的片狀模糊陰影或毛玻璃影。

入選條件為：符合放射性肺纖維化診斷標(biāo)準(zhǔn)，卡氏評(píng)分（KPS評(píng)分）≥60 分，白細(xì)胞計(jì)數(shù)＞3.5×109/L，血紅蛋白＞100 g/L，無(wú)明顯肝腎功能損害者，相關(guān)輔助檢查除外遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，預(yù)期生存期≥6個(gè)月，無(wú)合并嚴(yán)重心、肝、腎疾病，無(wú)藥物、食物過(guò)敏史，依從性較好者。

1.2 治療方法

對(duì)照組采用西醫(yī)常規(guī)治療，所有患者開(kāi)始口服潑尼松0.5 mg/（kg·d），連續(xù)服用 4 周，后減量至 0.25 mg/（kg·d），連續(xù)服用4周，后改為維持劑量0.125 mg/（kg·d），連續(xù)服用4周，然后減至停藥。治療組在激素治療基礎(chǔ)上加用中藥玉屏風(fēng)散加減（具體組方為黃芪40 g、防風(fēng)10 g、防己15 g、桔梗15 g、金銀花12 g、薄荷12 g、五味子15 g等，由海軍總醫(yī)院制劑室煎制成每袋100 mL的真空包裝）口服，每次100 mL，每日2次，早晚各服1次，連續(xù)服用12周。兩組均以3個(gè)月為1個(gè)療程，治療2個(gè)療程后觀察療效。

1.3 觀察項(xiàng)目

治療結(jié)束后觀察兩組治療總體療效、生活質(zhì)量狀況、胸部X線片療效、肺功能及血清轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）改善情況。同時(shí)注意監(jiān)測(cè)治療前后血常規(guī)、尿常規(guī)化驗(yàn)、肝腎功能及心電圖變化。

1.4 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

總體療效標(biāo)準(zhǔn)：參考《疾病臨床診斷和療效標(biāo)準(zhǔn)》制訂[3]。痊愈：咳嗽、胸悶等癥狀消失；肺部聽(tīng)診無(wú)韋氏啰音；X線檢查肺部炎性陰影消散。顯效：癥狀、體征消失或明顯減輕；X線檢查陰影部分消散。有效：癥狀、體征有所減輕；X線檢查陰影部分消散。無(wú)效：癥狀、體征無(wú)減輕；X線檢查陰影無(wú)明顯改善或加重?？傆行剩?）=（痊愈+顯效+有效）/該組所有病例數(shù)×100%。生活質(zhì)量狀況評(píng)價(jià)：以KPS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)為指標(biāo)，治療前、后各按標(biāo)準(zhǔn)評(píng)分記錄。胸部X線片療效標(biāo)準(zhǔn)[4]：分別于治療前、治療后各拍攝胸部X線片，評(píng)價(jià)放射性肺纖維化病灶吸收、好轉(zhuǎn)、穩(wěn)定、進(jìn)展情況。完全緩解：片狀陰影或毛玻璃影完全消失，穩(wěn)定1個(gè)月以上。部分緩解：片狀陰影或毛玻璃影大部分消失，穩(wěn)定1個(gè)月以上。無(wú)效：片狀陰影或毛玻璃影無(wú)減輕或較前加重?？傆行?（%）=（完全緩解+部分緩解）/該組所有病例數(shù)×100%。肺功能測(cè)定：用肺功能儀測(cè)定肺通氣功能，包括肺活量（VC）、用力肺活量（FVC）、第1秒用力呼氣容積（FEV1）及FEV1/FVC治療前后的變化。血清TGF-β測(cè)定：治療前后分別采血凍存，用酶聯(lián)免疫吸附法（ELASA）統(tǒng)一檢測(cè)血清TGF-β水平。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件分析，計(jì)量資料數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用百分率表示，組間對(duì)比采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

治療組總有效率（80.65%）明顯高于對(duì)照組（64.52%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效比較 [n（%）]

2.2 兩組胸部X線片療效比較

總有效率治療組（70.97%）明顯高于對(duì)照組（58.06%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組胸部X線片療效比較[n（%）]

2.3 兩組生存質(zhì)量狀況比較

治療后治療組患者KPS評(píng)分較對(duì)照組明顯提高（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后KPS評(píng)分比較（±s，分）

注：與對(duì)照組比較，*P＜0.05

組別 例數(shù) 治療前 治療后治療組對(duì)照組31 31 75.43±1.98 73.38±1.85 79.68±2.25*74.25±2.16

2.4 兩組治療前后肺功能比較

治療組的肺功能狀況改善明顯優(yōu)于對(duì)照組 （P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 治療前后肺功能測(cè)定結(jié)果比較（±s）

表4 治療前后肺功能測(cè)定結(jié)果比較（±s）

注：與對(duì)照組比較，*P＜0.05

組別 VC（L） FVC（L） FEV1（L） FEV1/FVC治療組治療前治療后對(duì)照組治療前治療后1.92±0.53 3.52±1.29*1.49±0.40 1.88±0.35*0.98±0.28 1.43±0.37*58.45±0.81 66.02±1.15*2.00±0.89 2.21±0.45 1.48±0.63 1.51±0.40 0.92±0.58 1.02±0.44 58.18±0.98 60.80±1.33

2.5 兩組血清TGF-β指標(biāo)比較

治療后治療組血清TGF-β改善明顯優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表5。

表5 兩組血清TGF-β 指標(biāo)比較（±s，μg/L）

表5 兩組血清TGF-β 指標(biāo)比較（±s，μg/L）

注：與對(duì)照組比較，*P＜0.05

組別 例數(shù) 治療前 治療后治療組對(duì)照組31 31 10.45±1.08 10.12±1.34 5.39±0.52*7.34±0.61

2.6 不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)

中藥治療組未發(fā)現(xiàn)過(guò)敏表現(xiàn)，兩組所有患者均順利完成了治療，無(wú)特殊不適主訴，血常規(guī)、尿常規(guī)及肝腎功能、心電圖檢查均未見(jiàn)明顯異常，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3 討論

放射性肺損傷是胸部惡性腫瘤放療的嚴(yán)重并發(fā)癥，是非原發(fā)病死亡的主要原因[5]，放射治療將不可避免地引起肺組織的放射性損傷，其主要表現(xiàn)為放射性肺炎和放射性肺纖維化。放射性肺纖維化是胸部放療后常見(jiàn)且危害較大的副作用之一，影響患者的生活質(zhì)量，嚴(yán)重者可引起肺部繼發(fā)感染和呼吸衰竭等而導(dǎo)致死亡。目前臨床上一般首選糖皮質(zhì)激素治療，大劑量激素的使用尤其對(duì)于免疫力低下的腫瘤患者，易導(dǎo)致二重感染、菌群失調(diào)等，治療效果往往不盡人意，配合中藥治療可收到較好的療效[5]。

肺纖維化多屬中醫(yī)之“肺痹”、“肺痿”等范疇，痰、熱、瘀、毒等阻絡(luò)為主要病機(jī)。射線當(dāng)屬熱毒之邪，最易傷陰耗氣，初犯人體，熏灼肺陰，脈絡(luò)失養(yǎng)，肺失宣降，而成本病[6]。正虛則邪盛，陰虧則脈絡(luò)失濡，而致肺熱葉焦，失于清肅，氣逆于上。熱毒壅滯則氣血不暢，熱毒傷陰則津虧血滯，氣虛則血行不暢，均可致血瘀，而腫瘤患者本身亦正氣不足，瘀血內(nèi)結(jié)，后期邪熱損傷肺臟絡(luò)脈，熱毒內(nèi)蘊(yùn)，耗竭肺陰，毒瘀互結(jié)則致慢性纖維化的形成[7]。玉屏風(fēng)散由黃芪、防風(fēng)、白術(shù)三味藥組成，其中黃芪補(bǔ)三焦而實(shí)衛(wèi)表，通肺氣而可御風(fēng)關(guān)，且無(wú)汗能發(fā)，有汗可止，為補(bǔ)藥之中的風(fēng)劑；防風(fēng)為風(fēng)中之潤(rùn)劑，可溫分肉而充皮膚，肥腠理而司開(kāi)闔；白術(shù)健中土，培土以寧風(fēng)。該方自古即用于肺衛(wèi)之病，無(wú)論虛實(shí)，鮮少無(wú)效。研究表明，玉屏風(fēng)散提取物對(duì)實(shí)驗(yàn)性肝纖維化有明確的防治作用[8]。

我科運(yùn)用中藥湯劑聯(lián)合激素治療放射性肺纖維化，療效滿意。在本臨床觀察中，玉屏風(fēng)散加減聯(lián)合激素治療組患者的總體療效、KPS評(píng)分、胸片療效、肺功能情況及血清TGF-β指標(biāo)改善明顯優(yōu)于對(duì)照組，顯示在西醫(yī)治療基礎(chǔ)上加用中藥湯劑玉屏風(fēng)散加減對(duì)放射性肺纖維化有更好的治療作用，改善肺功能，提高腫瘤患者的生活質(zhì)量，防止病情進(jìn)一步惡化和進(jìn)展，而且無(wú)明顯毒副作用，耐受性良好。

肺組織在接受放射線照射后，可誘導(dǎo)多種靶細(xì)胞分泌大量TGF-β和其他至纖維因子。TGF-β1是血漿中主要的細(xì)胞因子形式，其功能有調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)，抑制肺泡上皮細(xì)胞增殖，免疫抑制，控制細(xì)胞外基質(zhì)的自身穩(wěn)定，促纖維化作用[9]。研究證實(shí)，外周血中TGF-β1水平的變化可間接反映肺組織損傷的狀況。治療前后通過(guò)ELASA檢測(cè)提示玉屏風(fēng)散加減聯(lián)合激素治療組TGF-β水平明顯降低，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，玉屏風(fēng)散加減的治療作用可能是通過(guò)下調(diào)TGF-β水平，抑制肺成纖維細(xì)胞的增殖活力及肺間質(zhì)成纖維細(xì)胞纖維連接蛋白的合成，再進(jìn)一步抑制細(xì)胞外基質(zhì)改建而產(chǎn)生的[10]

然而，放射性肺纖維化的發(fā)生與多種細(xì)胞及細(xì)胞因子相關(guān)，對(duì)于玉屏風(fēng)散加減聯(lián)合激素治療放射性肺纖維化的機(jī)制仍需要更多病例、更長(zhǎng)時(shí)間的研究分析，從而更好地指導(dǎo)臨床用藥。

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