鄧國防 雷建平 鄧群 吳于青

28例肺結(jié)核合并乙型肝炎病毒感染者重型藥物性肝炎預(yù)后分析

鄧國防 雷建平 鄧群 吳于青

編者按：合并乙型肝炎（簡稱“乙肝”）病毒感染，是肺結(jié)核患者抗結(jié)核治療中發(fā)生藥物性肝炎的重要危險因素。作者就肺結(jié)核合并乙肝病毒感染者的重型藥物性肝炎的預(yù)后相關(guān)因素進(jìn)行了分析，結(jié)果提示了一些檢測參數(shù)的臨床意義，更警示臨床醫(yī)務(wù)工作者在對患者進(jìn)行抗結(jié)核治療之前，應(yīng)高度重視檢測和發(fā)現(xiàn)患者是否合并乙肝病毒感染。

藥物性肝炎是臨床常見的肝病類型之一，病死率相對較低，且藥物治療效果理想。以異煙肼、利福平和吡嗪酰胺為基礎(chǔ)的一線化療方案是現(xiàn)階段治療結(jié)核病的基本方法，這些藥物均具有潛在的肝臟毒性，聯(lián)合應(yīng)用會導(dǎo)致發(fā)生肝損害的概率增加，部分患者合并有乙型肝炎（簡稱“乙肝”）病毒（HBV）感染，更易發(fā)生藥物性肝炎，甚至可導(dǎo)致藥物性肝衰竭，危及患者生命。筆者對本院肺結(jié)核合并HBV感染且因抗結(jié)核治療出現(xiàn)重型藥物性肝炎患者的預(yù)后進(jìn)行分析。

臨床資料

一、一般資料

2008年1月至2010年12月來我院住院，入院診斷為肺結(jié)核合并HBV感染重型藥物性肝炎患者28例，均由基層醫(yī)院和綜合性醫(yī)院轉(zhuǎn)入。其中男16例，女12例，年齡18～72歲，平均43.8歲，中位年齡40.5歲。所有患者在服用抗結(jié)核藥物之前肝功能均正常，無肝炎病史，均為初治肺結(jié)核患者。出現(xiàn)肝功能損害時間為1～3個月，在外院均積極進(jìn)行護(hù)肝治療，因肝功能損害進(jìn)行性加重而轉(zhuǎn)入我院治療。

作者單位：330006南昌，江西省胸科醫(yī)院結(jié)核內(nèi)科

二、診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)：肺結(jié)核患者均符合2001年中華醫(yī)學(xué)會結(jié)核病學(xué)分會《肺結(jié)核診斷和治療指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］。

2.藥物性肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)：按照《藥物性肝損害的診斷》的標(biāo)準(zhǔn)［2］，全部患者均符合藥物性肝炎的診斷。

3.患者選擇標(biāo)準(zhǔn)：病前有明確抗結(jié)核用藥史，未用其他藥物，用藥前肝功能正常；用藥后出現(xiàn)嚴(yán)重肝損害的表現(xiàn)，符合重型肝炎的標(biāo)準(zhǔn)［3］：即總膽紅素（TBIL）＞171μmol／L，凝血酶原活動度（PTA）≤40%，出現(xiàn)腹腔積液、肝性腦病或肝腎綜合征。

4.慢性乙型肝炎病毒感染診斷標(biāo)準(zhǔn)：慢性乙型肝炎病毒感染者均符合2010年中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會和感染病分會《慢性乙型肝炎防治指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］。

三、觀察指標(biāo)

收集好轉(zhuǎn)組（11例）和死亡組（17例）患者年齡（分為20～歲組、41～歲組、61～歲組）、臨床癥狀、TBIL（正常范圍：3.42～17.1μmol／L）、PTA（正常范圍：75%～100%）、總膽固醇（CHO）（正常范圍：3.1～3.59mmol／L）、膽堿酯酶（CHE）（正常范圍：4300～11 500U／L，動態(tài)法）、乙肝病毒DNA拷貝數(shù)（HBV－DNA）及合并癥等資料，回顧性分析這些指標(biāo)與預(yù)后的關(guān)系。

四、治療方法

入院后所有患者均采用內(nèi)科積極保守治療，包括給予還原型谷胱甘肽、異甘草酸鎂和促肝細(xì)胞生長素護(hù)肝治療，拉米夫定抗病毒治療，人血白蛋白、肝安和新鮮冰凍血漿等營養(yǎng)支持治療，部分患者還進(jìn)行了非生物型人工肝支持系統(tǒng)治療。

五、統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計量資料以（±s）表示。

結(jié) 果

一、入院時基本情況

該組患者入院前在基層醫(yī)院基本上未進(jìn)行HBV感染情況的檢查。未能及早發(fā)現(xiàn)合并HBV感染情況，入院時已經(jīng)處于重癥肝損害狀態(tài)。所有患者HBV－DNA均為陽性，全部進(jìn)行了抗病毒治療，其中乙肝表面抗原（HBsAg）、乙肝E抗原（HBeAg）、乙肝核心抗體（HBcAb）三項(xiàng)陽性9例，HBsAg、乙肝E抗體（HBeAb）、HBcAb三項(xiàng)陽性12例，HBsAg和HBcAb陽性4例，HBsAg陽性3例。

二、年齡情況

肺結(jié)核合并HBV感染重型藥物性肝炎患者好轉(zhuǎn)組（11例）與死亡組（17例）年齡情況見表1。

表1 好轉(zhuǎn)組與死亡組年齡情況（例）

三、臨床癥狀

肺結(jié)核合并HBV感染重型藥物性肝炎患者好轉(zhuǎn)組（11例）與死亡組（17例）臨床癥狀情況見表2。

表2 好轉(zhuǎn)組與死亡組臨床癥狀情況（例）

四、生化指標(biāo)的比較

死亡組PTA、CHO、CHE明顯低于好轉(zhuǎn)組，而TBIL、HBV－DNA明顯高于好轉(zhuǎn)組（表3）。

表3 好轉(zhuǎn)組（11例）與死亡組（17例）部分生化指標(biāo)檢測結(jié)果的比較

五、合并癥與預(yù)后

患者合并癥以肝性腦病、自發(fā)性腹膜炎、肺炎、肝腎綜合征居多。其中死亡組合并自發(fā)性腹膜炎、肝腎綜合征和肺炎等較多（表4）。

表4 好轉(zhuǎn)組（11例）與死亡組（17例）合并癥的比較（例）

討 論

重型藥物性肝炎起病急，病情發(fā)展迅速，多呈急性或亞急性重型肝炎表現(xiàn)。異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇常作為抗結(jié)核的一線聯(lián)合用藥，治療期長，藥物性肝損害的發(fā)生率相應(yīng)較高。藥物性肝炎是抗結(jié)核治療最常見的不良反應(yīng)。

本資料中肺結(jié)核合并HBV感染抗結(jié)核治療所致重型藥物性肝炎患者的病死率為60.7%（17／28），均為在基層抗結(jié)核治療初期未及時檢查合并HBV感染的情況也未采取相應(yīng)保護(hù)措施者。提示臨床醫(yī)生和結(jié)核病預(yù)防控制人員應(yīng)高度重視肺結(jié)核患者中合并HBV感染的檢查和發(fā)現(xiàn)。筆者曾對本院收治的210例抗結(jié)核藥物所致藥物性肝炎患者進(jìn)行回顧性分析［5］，發(fā)現(xiàn)基礎(chǔ)肝病以HBV感染者最多，占35.7%；6例死亡患者中，有5例為 HBV感染者，占合并HBV感染藥物性肝炎患者的6.7%（5／75）。死亡患者入院時均為重型肝損害，而入院時未出現(xiàn)肝損害或肝損害未達(dá)到重癥的患者中無死亡。

此類患者一旦出現(xiàn)藥物性肝炎，常常病情危重，進(jìn)展迅速，治療困難，死亡率高?？赡茉蚴牵海?）藥物性肝損害誘發(fā)免疫介導(dǎo)反應(yīng)增強(qiáng)，打破患者對HBV免疫耐受，激活并加劇HBV復(fù)制，使肝臟遭受雙重打擊。（2）患者在服用抗結(jié)核藥物之前就存在不同程度肝損害，但肝功能常規(guī)檢查尚不能發(fā)現(xiàn)。已有研究表明，HBsAg陽性的無癥狀攜帶者中，肝組織活檢證實(shí)肝臟正常者僅占少數(shù)，大多數(shù)都有不同程度的肝損害［6］。藥物性肝損害通過何種途徑激活HBV復(fù)制，其機(jī)制仍需要進(jìn)一步探討。至于在重型藥物性肝炎病情進(jìn)程中，乙肝病毒的活動程度如何？目前確實(shí)無法通過相關(guān)檢查來準(zhǔn)確判斷是藥物為主因，還是病毒激活為主因，還是共同作用？目前仍在研究中。

本資料中死亡組TBIL明顯高于好轉(zhuǎn)組，提示TBIL升高與預(yù)后不良相關(guān)，是比酶學(xué)改變更為重要的考核參數(shù)。

本資料中HBV－DNA拷貝數(shù)高的患者死亡風(fēng)險大，說明HBV本身即為加重這些結(jié)核病患者肝損害的直接因素。

本資料提示PTA、CHO、CHE含量與預(yù)后呈負(fù)相關(guān)，這些參數(shù)均能不同程度地反應(yīng)肝功能的儲備能力，是影響預(yù)后的重要因素。建議在抗結(jié)核治療中增加這些參數(shù)的檢查和考核。

本組資料還提示，并發(fā)自發(fā)性腹膜炎、肝腎綜合征和肺炎者預(yù)后不良的風(fēng)險更大，提示對肺結(jié)核合并HBV感染出現(xiàn)藥物性肝炎的患者，應(yīng)密切關(guān)注這些嚴(yán)重并發(fā)癥，應(yīng)嚴(yán)加防范并及時處理這些并發(fā)癥。

預(yù)防藥物性肝炎的基本策略在于：（1）抗結(jié)核治療前，必須明確有無肝炎病毒感染，尤其是HBV感染；（2）針對不同狀況酌情行腹部B超或CT檢查，以及肝炎病毒標(biāo)志物及病毒載量的檢測；（3）如肝臟存在基礎(chǔ)疾病，應(yīng)調(diào)整抗結(jié)核方案，避免使用利福平或吡嗪酰胺等，并適當(dāng)加用護(hù)肝藥物；（4）如合并HBV感染，且血清HBV DNA陽性，抗結(jié)核后反復(fù)肝功能異常者，應(yīng)同時給予抗病毒治療；（5）用藥初期應(yīng)1～2周檢查1次肝功能，治療過程中應(yīng)每月至少檢查1次肝功能。在評估肝臟基本狀況的基礎(chǔ)上制訂合適的抗結(jié)核方案并監(jiān)測肝功能是預(yù)防藥物性肝炎的重要策略。

筆者認(rèn)為，如肝臟存在基礎(chǔ)疾病，應(yīng)對肝臟功能狀況進(jìn)行科學(xué)評估，適當(dāng)調(diào)整抗結(jié)核方案（盡量避免使用利福平或吡嗪酰胺等），并適當(dāng)加用護(hù)肝藥物，密切監(jiān)測肝功能；如合并HBV感染，且血清HBV DNA陽性，應(yīng)同時積極實(shí)施抗病毒治療策略［7］。至于藥物性和病毒性雙重因素中，何種因素占主要作用，目前尚無定論，需進(jìn)一步研究。

［1］中華醫(yī)學(xué)會結(jié)核病學(xué)分會.肺結(jié)核診斷和治療指南.中華結(jié)核和呼吸雜志，2001，24（2）：70－74.

［2］陳成偉.藥物性肝損害的診斷.肝臟，2001，6（1）：49－50.

［3］彭文偉.傳染病學(xué).5版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2003：35－40.

［4］中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會，中華醫(yī)學(xué)會感染病分會.慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）.中國病毒病雜志，2011，1（1）：9－19.

［5］鄧國防，吳于青，鄒凌云，等.抗結(jié)核藥物致藥物性肝炎210例臨床分析.江蘇醫(yī)藥，2010，36（12）：1387－1389.

［6］Boxall EH，Sira J，Standish RA，et al.Natural history of hepatitis B in perinatally infected carriers.Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed，2004，89（5）：F456－460.

［7］鄧國防，孫麗珍，曹冬鳳，等.拉米夫定在肺結(jié)核合并慢性乙型肝炎病毒感染治療的臨床探討.中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2008，18（19）：2835－2836.

2011－12－24）

（本文編輯：郭萌）

鄧國防，Email：jxxk1035＠yeah.net