影響藥物作用的因素

小勇教您用禽藥

我們養(yǎng)殖戶沒有這個(gè)能力和時(shí)間去做這樣的試驗(yàn)，最終的結(jié)果只能是盲目的加大劑量，最終導(dǎo)致了藥物損傷。這樣的事件在臨床養(yǎng)殖場(chǎng)幾乎天天在發(fā)生，但是我們老百姓或者養(yǎng)殖場(chǎng)還是不吸取教訓(xùn)。

眾所周知我們用藥的目的是捍衛(wèi)家禽健康減少養(yǎng)殖損失，但是現(xiàn)實(shí)中有很多的因素讓我們很難達(dá)到臨床用藥的目的。因此需要認(rèn)識(shí)影響臨床藥物的因素以提高臨床治療的有效性。從治療學(xué)講如果我們的藥物選擇正確，對(duì)疾病判斷正確那么我們的預(yù)期用藥目的也將達(dá)到。因此決定藥物臨床有效性的因素主要取決于對(duì)疾病的判斷和藥物的選擇。本章節(jié)僅從我們?cè)谂R床疾病判斷正確、藥物選擇正確的前提下來探討影響藥物作用的因素。以下從各個(gè)方面來分析影響藥物作用的因素。

一、藥物本身質(zhì)量是決定藥物能否發(fā)揮預(yù)期作用的關(guān)鍵

眾所周知我國(guó)獸藥還存在不規(guī)范的地方，劣質(zhì)獸藥在市場(chǎng)上還是占很大比重的。因此學(xué)會(huì)客觀的判斷藥物本身質(zhì)量是我們臨床用藥效果的能否達(dá)到的一個(gè)關(guān)鍵。根據(jù)在市場(chǎng)的調(diào)查發(fā)現(xiàn)不少養(yǎng)殖戶或者養(yǎng)殖場(chǎng)還是比較喜歡使用原料藥物的。究其根源在于養(yǎng)殖戶或養(yǎng)殖場(chǎng)認(rèn)為使用原料藥便宜，可以盡可能的減少臨床用藥成本。但是實(shí)際上真的是這樣的嗎？本人持否定態(tài)度。首先使用原料藥從政策上講是違反國(guó)家《獸藥管理?xiàng)l例》，因此臨床直接使用原料藥物本身就是違法的。這一點(diǎn)姑且不論，因?yàn)楫?dāng)前老百姓的意識(shí)還達(dá)不到這個(gè)高度，而且認(rèn)為就算違法使用原料而管理者也很難去追究，所以這一點(diǎn)將不能成為阻止養(yǎng)殖場(chǎng)或者養(yǎng)殖戶使用原料藥物的理由。臨床使用原料藥物最大的弊端在于我們無法客觀判斷原料藥本身的質(zhì)量，這才是最致命的。

我們對(duì)流向養(yǎng)殖場(chǎng)的原料藥物調(diào)查發(fā)現(xiàn)，有很大比例是不合格的，不合格的原因主要為含量不合格，其次為標(biāo)示原料成分和檢測(cè)結(jié)果不符合，以及活性偏低。因?yàn)殇N售商知道養(yǎng)殖場(chǎng)或者養(yǎng)殖戶沒有檢測(cè)設(shè)備，無法對(duì)原料本身作出評(píng)估，這也就給流行養(yǎng)殖場(chǎng)的原料藥本身質(zhì)量偏低帶來?xiàng)l件。那么我們來思考如作出修正？但是我們養(yǎng)殖戶沒有這個(gè)能力和時(shí)間去做這樣的試驗(yàn)。結(jié)果只能是盲目的加大劑量，最終導(dǎo)致了藥物損傷。這樣的事件在養(yǎng)殖場(chǎng)幾乎天天在發(fā)生，但是我們老百姓或者養(yǎng)殖場(chǎng)還是不吸取教訓(xùn)。最后某些原料藥本身對(duì)動(dòng)物機(jī)體來講還是有一定的副作用或者毒性作用的，因此在制劑環(huán)節(jié)你拿到的原料本身含量不明確，你如何確定藥物的使用劑量？其次就算你拿到的原料是合格的標(biāo)準(zhǔn)的，隨著臨床用藥的選擇壓力導(dǎo)致了養(yǎng)殖場(chǎng)本身病原微生物存在不同程度的耐藥。耐藥性的存在就決定了藥物對(duì)微生物的最低抑菌或者殺菌濃度和標(biāo)準(zhǔn)不吻合，就需要去修正，而我們老百姓或者養(yǎng)殖場(chǎng)幾乎根本沒有能力去這樣做。因此臨床使用原料藥是有很大風(fēng)險(xiǎn)的，建議養(yǎng)殖場(chǎng)在能選擇制劑的前提下盡量減少臨床原料藥在養(yǎng)殖場(chǎng)的應(yīng)用。

以上我們隊(duì)原料藥使用作出了風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警。那么我們?nèi)绾芜x擇制劑產(chǎn)品呢？

制劑的選擇標(biāo)準(zhǔn)：

●盡可能的選擇有品牌有市場(chǎng)影響力產(chǎn)的品。

●盡可能選擇有正規(guī)批準(zhǔn)文號(hào)和正規(guī)生產(chǎn)廠家的產(chǎn)品。

●盡可能選擇標(biāo)簽和說明書比較規(guī)范的企業(yè)的產(chǎn)品。

●有條件盡可能到企業(yè)實(shí)地考察，詳細(xì)情況見有關(guān)章節(jié)描述。

二、養(yǎng)殖場(chǎng)的供水系統(tǒng)和供料系統(tǒng)是決定藥物作用能否發(fā)揮的關(guān)鍵

隨著集約化和規(guī)?；B(yǎng)殖的到來，家禽的用藥主要使用飲水和拌料兩種給藥方式。家禽和哺乳動(dòng)物不同，不屬于直接將藥物吃進(jìn)去而是需要用水或者飼料充分稀釋以后與水或飼料一起吃進(jìn)去。那么我們就必須要考慮如果加在飼料中就要考慮混合均勻度的問題。因?yàn)橛行┧幬锾砑恿亢苄?，如離子載體類藥物（如馬杜拉霉素等），如果我們的現(xiàn)行設(shè)備很難混合均勻的話就肯能出現(xiàn)藥物被動(dòng)物吃進(jìn)去的劑量不均勻從而導(dǎo)致有的中毒有的達(dá)不到藥效。其次藥物本身的比重、粒度、粘度與飼料的顆粒大小、水分等都決定了藥物和飼料之間的混合均勻度問題。這一點(diǎn)是在我們進(jìn)行拌料的時(shí)候需要考慮的問題。其次在飲水給藥過程我們需要把藥物加到水中，現(xiàn)實(shí)中好多藥物在水中都可能會(huì)存在穩(wěn)定性差的問題。而一些老百姓供水系統(tǒng)清洗不及時(shí)就會(huì)導(dǎo)致供水管線中有機(jī)物的存在，而有機(jī)物在水中可直接影響藥物的作用。一方面有機(jī)物在病原體表面形成一層保護(hù)層，直接影響效果，并導(dǎo)致病原體對(duì)藥物產(chǎn)生適應(yīng)性；另一方面，有機(jī)物與藥物作用，形成絡(luò)合物，使藥物的溶解度降低，作用減弱，有時(shí)還會(huì)產(chǎn)生副作用。而有的養(yǎng)殖場(chǎng)水質(zhì)本身就不達(dá)標(biāo)（如偏堿或者硬度偏大等）就有可能對(duì)藥物本身帶來很大的風(fēng)險(xiǎn)。而一些養(yǎng)殖場(chǎng)水箱暴露在外面，在夏天的高溫下這對(duì)藥物本身的穩(wěn)定性帶來很大的挑戰(zhàn)。因此在使用藥物時(shí)需要仔細(xì)思考你的供水系統(tǒng)或者供料系統(tǒng)能否保證藥物濃度均一對(duì)藥物不帶來化學(xué)反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)等。

三、藥物的劑量

藥物的劑量大小是決定藥物能否發(fā)揮作用的關(guān)鍵。劑量偏低就會(huì)導(dǎo)致藥物藥效達(dá)不到治療目的、過高就可能導(dǎo)致中毒。具體劑量方面將在以后章節(jié)描述。

四、給藥方案

給藥方案包括給藥劑量、給藥途徑、給藥時(shí)間間隔和療程。

給藥途徑主要影響生物利用度和療效出現(xiàn)的快慢，其具體關(guān)系是靜注＞肌注＞皮下注射＞內(nèi)服。應(yīng)根據(jù)疾病治療需要，藥物的性質(zhì)等選擇給藥途徑。如腎上腺素必須注射給藥，而臨床老百姓?？诜o藥從而導(dǎo)致出現(xiàn)局部黏膜免疫機(jī)制低下導(dǎo)致腹瀉等。氨基糖甙類內(nèi)服難吸收，作全身治療時(shí)必須注射給藥。而老百姓在治療全全身感染的大腸桿菌三包炎時(shí)有的就單一口服氨基糖苷類藥物導(dǎo)致治療作用不明顯就是這個(gè)道理。有的藥物有很強(qiáng)的首過效應(yīng)，生物利用度較低，全身用藥時(shí)可選擇腸外給藥。家禽集約化養(yǎng)殖時(shí)，藥物多采用混飼或混飲的群體給藥方法。還要根據(jù)氣候、疾病發(fā)生過程及動(dòng)物吃入飼料量或飲水量的不同，適當(dāng)調(diào)整藥物濃度。

五、用藥時(shí)間

連續(xù)用藥后機(jī)體對(duì)藥物的反應(yīng)性降低，需增加劑量才能恢復(fù)原效應(yīng)，稱耐受性。病原體及腫瘤細(xì)胞等對(duì)化學(xué)治療藥物的敏感性降低稱耐藥性，又叫抗藥性。短期內(nèi)反復(fù)應(yīng)用數(shù)次后藥效降低甚至消失稱快速耐受性。長(zhǎng)期連續(xù)使用某種藥物，停藥后會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的生理機(jī)能紊亂，對(duì)機(jī)體產(chǎn)生危害，如臨床使用皮質(zhì)激素后導(dǎo)致疾病反彈。無病情需要而大量長(zhǎng)期應(yīng)用藥物稱藥物濫用。其次生物體都可能有時(shí)間節(jié)律，從而導(dǎo)致在不同的時(shí)間段投藥會(huì)導(dǎo)致不同的藥效。如腎上腺皮質(zhì)激素分泌高峰在清晨，故早上8時(shí)給藥可以減輕皮質(zhì)激素引起的腎上腺皮質(zhì)萎縮，提高藥效。具體用藥時(shí)間和藥效的關(guān)系見有關(guān)章節(jié)描述。有些藥物給藥一次可奏效，如解熱鎮(zhèn)痛藥、抗寄生蟲藥等。大多數(shù)藥物治療疾病時(shí)必須重復(fù)給藥，按照一定的劑量和時(shí)間間隔多次給藥，才能達(dá)到治療效果，稱為療程。確定給藥的時(shí)間間隔主要根據(jù)藥物的半衰期和最低有效濃度。一般情況下在下次給藥前要維持血中的最低有效濃度，尤其抗菌藥物要求血中濃度高于MIC。但近年來對(duì)抗菌藥后效應(yīng)研究結(jié)果表明，不一定要維持MIC以上的濃度，當(dāng)使用大劑量時(shí)，峰濃度比MIC高得多，可產(chǎn)生較長(zhǎng)時(shí)間的抗菌后效應(yīng)，給藥間隔可大大延長(zhǎng)。為避免產(chǎn)生耐藥性，不能給藥1～2次出現(xiàn)藥效立即停藥。如抗生素一般要求2～3 d為一個(gè)療程，磺胺類藥物一般3～5 d為一療程。

六、家禽的生理及健康狀況

雛雞由于生理功能及自身調(diào)節(jié)功能尚未發(fā)育完全，對(duì)藥物的反應(yīng)比成年家禽更敏感，一些口服難以吸收的藥物在雛雞階段都可能有很大的吸收率（如氨基糖苷類）。肉種雞、蛋雞產(chǎn)蛋高峰后期由于脂肪較多，故藥物的血漿蛋白結(jié)合率低，水溶性藥物分布容積小，而脂溶性藥物分布容積大，藥物消除率下降，而且對(duì)許多藥物的反應(yīng)特別敏感，容易出現(xiàn)中毒等現(xiàn)象。這些因素都會(huì)使同樣劑量下蛋雞或者種雞發(fā)生藥物反應(yīng)強(qiáng)烈或發(fā)生毒性反應(yīng)。

動(dòng)物在病理狀態(tài)下也會(huì)影響藥物的療效。藥物的藥理效應(yīng)一般都是在健康動(dòng)物試驗(yàn)中觀察得到的，動(dòng)物在病理狀態(tài)下對(duì)藥物的反應(yīng)性存在一定程度的差異，不少藥物在疾病動(dòng)物上的作用顯著，甚至在病理狀態(tài)下才呈現(xiàn)藥物的作用（如解熱鎮(zhèn)痛藥，洋地黃等）。尤其肝腎功能不足時(shí)，藥物在肝臟的生物轉(zhuǎn)化及腎排泄功能發(fā)生障礙，消除速率變慢，易發(fā)生毒性反應(yīng)，適當(dāng)延長(zhǎng)給藥間隔或減少給藥量可解決。炎癥過程使動(dòng)物的生物膜通透性增加，影響藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)（如頭孢菌素、氨基糖苷類等）。嚴(yán)重的寄生蟲病、失血性疾病或營(yíng)養(yǎng)不良患畜，血漿蛋白大大減少，可使血漿蛋白結(jié)合率高的藥物在血中游離的藥物濃度增加，一方面使藥物作用增強(qiáng)，也使藥物的生物轉(zhuǎn)化和排泄增加，半衰期縮短。

七、劑型

劑型對(duì)藥物作用的影響，使同樣的藥物在不同的劑型條件下最終作用是有差別的。例如內(nèi)服溶液劑比片劑吸收的速率要快得多，因?yàn)槠瑒┰谖改c液中有崩解的過程，藥物的有效成份要從賦形劑中溶解釋放出來，這就受到許多因素的影響。規(guī)模化養(yǎng)殖條件下一般都飲水給藥或者拌料因此劑型可能對(duì)藥物的影響就有所弱化。

八、聯(lián)合用藥及藥物相互作用

臨床上同時(shí)使用兩種以上的藥物治療疾病，稱為聯(lián)合用藥，其目的是提高療效，消除或減輕某些毒副作用，適當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用抗菌藥物也可減少耐藥性的產(chǎn)生。但是，同時(shí)使用兩種以上藥物，在體內(nèi)的器官、組織中或作用部位藥物均可發(fā)生相互作用，使藥效或不良反應(yīng)增強(qiáng)或減弱。而藥物之間的聯(lián)合應(yīng)用會(huì)對(duì)藥物的藥效產(chǎn)生很大影響。在這里不做具體描述，見有關(guān)章節(jié)。

九、飼養(yǎng)管理和環(huán)境

藥物的作用是通過動(dòng)物機(jī)體來表現(xiàn)的，因此機(jī)體的功能狀態(tài)與藥物的作用密切相關(guān)。動(dòng)物的健康水平主要取決于飼養(yǎng)和管理水平。如當(dāng)動(dòng)物發(fā)生呼吸系統(tǒng)感染時(shí)，雞舍通風(fēng)狀況、密度、有害氣體的量不能有效改善那么直接對(duì)藥物的作用帶來挑戰(zhàn)。具體見有關(guān)章節(jié)。

十、動(dòng)物的依從性

藥物是給動(dòng)物吃的，動(dòng)物不像人有自己的感情和意志，因此在難以下咽的東西都可以吃進(jìn)去。而動(dòng)物不同，當(dāng)藥物制劑本身依從性差，動(dòng)物就會(huì)拒絕采食。如磺胺藥物本身屬于堿性藥物，如果我們藥物載體再用堿性助溶或和堿性藥物一起使用就有可能影響采食。特別是在病理?xiàng)l件下表現(xiàn)可能更突出，因此動(dòng)物對(duì)藥物本身的依從性我們?cè)谂R床給藥時(shí)一定要重點(diǎn)考慮。

（下一章：臨床合理用藥原則以及藥物劑量的確定）