錢炎均

(江蘇省南通市腫瘤醫(yī)院，江蘇 南通 226361)

目前，胃癌治療主要以手術(shù)切除為主，許多患者確診時已屬中晚期，失去了手術(shù)機會，能手術(shù)切除的僅占40%，切除術(shù)后5年生存率也僅為30% ～40%，而術(shù)后轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)率則高達80%[1]。因此，對于不能切除或是術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的晚期胃癌患者，化學治療是其主要的治療手段[2]。第3代鉑類藥物奧沙利鉑(L－OHP)抗癌活性高、抗癌譜廣，且與5－氟尿嘧啶(5－FU)有明顯協(xié)同作用[3]，聯(lián)合亞葉酸鈣(CF)組成的FOLFOX 4方案在胃癌治療中取得了較為滿意的療效。金龍膠囊是以鮮活藥用動物為原料，運用低溫冷凍及現(xiàn)代生化技術(shù)分離提取工藝制備而成的現(xiàn)代中藥，具有抗腫瘤及免疫調(diào)節(jié)雙重作用。筆者自2005年1月以來運用金龍膠囊聯(lián)合FOLFOX 4方案治療晚期胃癌，取得了較好療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取57例晚期胃癌患者，其中男46例，女11例;年齡26～69歲;病理分期Ⅲ期32例，Ⅳ期25例;病理分型腺癌38例，黏液腺癌14例，未分化癌3例，類癌2例。所有患者均經(jīng)手術(shù)探查或胃鏡病理學檢查診斷明確;均有影像學檢查(CT，X線和/或內(nèi)鏡攝像)顯示可測量的病灶;治療前所有患者心電圖、血常規(guī)、肝腎功能正常，且均為初次化學治療;生活質(zhì)量評分(KPS)不低于70分，預(yù)計生存時間不低于5個月。隨機分為兩組，治療組28例，對照組29例。兩組患者一般資料比較無顯著性差異(P＜0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法

治療組和對照組患者化學治療均選用FOLFOX 4方案，具體用藥方案為:奧沙利鉑85 mg/m2加入5%葡萄糖注射液靜脈滴注2 h，第1天;亞葉酸鈣200 mg/m2，加入生理鹽水靜脈滴注2 h;5－氟尿嘧啶400 mg/m2靜脈注射后續(xù)以600 mg/m2持續(xù)靜脈滴注22 h，第1，2天。每2周為1個周期，一般4～6個周期。所有患者化學治療期間均采用5－羥色胺受體抑制劑預(yù)防和治療胃腸道反應(yīng)(昂丹司瓊注射劑，8 mg靜脈注射，1次/d)，每周至少檢查血常規(guī)2次，每周期前至少檢查肝、腎功能1次。白細胞低于3×109/L或中性粒細胞低于1.5×109/L時，給予粒細胞集落刺激因子(G－CSF)支持，既往周期中有Ⅲ級骨髓抑制患者化學治療結(jié)束后24 h開始預(yù)防性應(yīng)用G－CSF。治療組化學治療開始即開始口服金龍膠囊，每次4粒，每日3次，連用6周，治療2周期后判定療效及毒副作用。

1.3 評價標準[4]

近期療效:參照世界衛(wèi)生組織(WHO)公布的統(tǒng)一標準評價。完全緩解(CR)指腫瘤完全消失，持續(xù)4周以上;部分緩解(PR)指腫瘤兩個最大垂直徑線乘積縮小不低于50%，兩個以上病灶需其乘積之和縮小不低于50%，持續(xù)4周以上;無變化(NC)指腫瘤縮小小于50%或增大小于25%;進展(PD)指腫瘤增大大于25%或出現(xiàn)新病灶。以CR及PR合計為總有效。

免疫功能:治療前及治療后的第9周檢測外周血NK細胞活性(自然殺傷細胞)，T淋巴細胞亞群(CD3+成熟淋巴細胞，CD4+輔助淋巴細胞，CD8+抑制淋巴細胞)，均采用流式細胞儀檢測。

毒性反應(yīng):參照世界衛(wèi)生組織規(guī)定的抗癌藥物急性與亞急性毒性反應(yīng)分度標準，觀察兩組治療前后血常規(guī)及一般狀況變化。

1.4 統(tǒng)計學處理

應(yīng)用SPSS 110統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。采用 t檢驗比較胃癌患者治療前后外周血NK細胞活性及CD3+，CD4+，CD8+細胞的變化。以 P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表1至表3。兩組共57例患者順利完成所有療程的治療，不良反應(yīng)主要為骨髓抑制、神經(jīng)毒性、惡心、嘔吐、腹瀉等。其中治療組骨髓抑制、惡心、嘔吐、腹瀉等毒副反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，兩組比較有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。

表1 兩組療效比較[例(%)]

表2 兩組治療前后免疫功能指標變化(±s)

表2 兩組治療前后免疫功能指標變化(±s)

注:與治療前比較，?P ＜0.05;與對照組比較，△P ＜0.05。

治療組(n=28) 對照組(n=29)免疫指標NK CD3+CD4+CD8+CD4+/CD8+治療前30.78 ±3.56 45.36 ±9.52 32.74 ±7.65 31.52 ±4.69 1.04 ±0.36治療后35.45 ± 6.23 48.54 ± 7.36 34.29 ± 9.25 26.36 ± 5.28?△1.30 ± 0.54治療前29.58 ± 7.47 46.28 ± 6.21 33.56 ± 8.56 32.48 ± 7.23 1.03 ± 0.35治療后24.29 ± 6.74 44.97 ± 5.68 32.87 ± 1.36 31.22 ± 5.23 1.05 ± 0.18

表3 兩組毒副反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]

3 討論

胃癌的化學治療一直以5－氟尿嘧啶及其衍生物為基本用藥，聯(lián)合鉑類和蒽環(huán)類藥物的方案是主要選擇[5]。5－氟尿嘧啶一直是治療消化道腫瘤的標準藥物，單藥有效率為10%～25%。亞葉酸鈣通過調(diào)節(jié)5－氟尿嘧啶的生化代謝使其細胞毒作用明顯加強[6]。

奧沙利鉑屬于環(huán)已二胺類化合物，是細胞周期非特異性藥物，以DNA為作用靶點，但其化學結(jié)構(gòu)不同于順鉑，與DNA結(jié)合速率比順鉑快10倍，抑制DNA的作用更強，故與順鉑抗腫瘤活性不完全相同，不存在交叉耐藥性[7]。奧沙利鉑對順鉑耐藥菌株還有顯著抑制作用，且與5－氟尿嘧啶有協(xié)同增效作用[8]。奧沙利鉑不產(chǎn)生心臟毒性和嚴重聽力損害，骨髓抑制輕微，無腎毒性，常規(guī)劑量不需水化，外周毒性低。FOLFOX 4方案結(jié)合了5－氟尿嘧啶先靜推后持續(xù)輸注能夠維持較高血藥濃度的優(yōu)點與和奧沙利鉑聯(lián)用協(xié)同增效的優(yōu)點，并且雙周療法提高了劑量強度，可抑制對耐藥腫瘤細胞的繁殖，提高了有效率和生存時間。FOLFOX 4方案最初用來治療晚期大腸癌并取得了令人鼓舞的效果，后來發(fā)現(xiàn)對胃癌也頗具療效，且和傳統(tǒng)化學治療或紫杉類藥物不具交叉耐藥性[9]，已在國內(nèi)外被廣泛用于胃癌的輔助化學治療和姑息性化學治療[10]。FOLFOX 4因其劑量強度適中，比較適合中國人的生理特點，近年來國內(nèi)應(yīng)用較多，治療胃癌活性高、效果好，不良反應(yīng)較低，有效率為 42.5% ～ 55.2%[11]。

腫瘤免疫治療是腫瘤生物治療的主要組成部分。金龍膠囊作為腫瘤免疫治療的一種，廣泛用于肺癌、乳腺癌、肝癌、宮頸癌治療中，具有調(diào)節(jié)機體免疫力、改善患者生存質(zhì)量延長患者生存期的作用。林顯敢等[12]證實，金龍膠囊能增強晚期非小細肺癌患者的CD4細胞免疫水平。上海中醫(yī)藥大學光醫(yī)院、中日友好醫(yī)院、中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院、中國中醫(yī)研究院廣安門醫(yī)院聯(lián)合對300例原發(fā)性癌患者進行了雙盲、對照試驗，結(jié)果證實金龍膠囊升高患者CD4T細胞，降低CD8T細胞水平。金龍膠囊在多項研究中被證明具有免疫調(diào)節(jié)作用[13]。

本研究正是考慮了FOLFOX 4方案化學治療和金龍膠囊免疫治療的優(yōu)點，將兩者結(jié)合用于治療晚期胃癌。結(jié)果表明，治療結(jié)束2個月治療組的有效率明顯高于對照組，且NK細胞活性及T細胞亞群CD3+，CD4+百分率及CD4+/CD8+的比值均呈不同程度升高，而CD8+呈下降趨勢。不良反應(yīng)主要為骨髓抑制、神經(jīng)毒性、惡心、嘔吐、腹瀉等，其中治療組骨髓抑制、惡心、嘔吐及腹瀉等發(fā)生率低于對照組，考慮主要是金龍膠囊減輕了化學治療導致的副反應(yīng)。

本研究結(jié)果表明，金龍膠囊聯(lián)合FOL FOX4方案治療晚期胃癌，取得了令人滿意的結(jié)果，并且金龍膠囊能減輕化學治療引起的不良反應(yīng)，使患者的免疫功能得到改善，值得進一步研究。

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