肖 駿，李 均，張 穎，岳瑞華，沈鈞樂(lè)

(重慶市急救醫(yī)療中心心內(nèi)科，重慶400014)

心力衰竭的發(fā)生發(fā)展包括了炎性因子、內(nèi)皮功能失調(diào)及氧化應(yīng)激等眾多機(jī)制的參與［1］，其中氧化應(yīng)激在心臟重構(gòu)及功能紊亂的病理生理過(guò)程中發(fā)揮重要作用［2］。既往研究表明，衰竭的心肌組織中黃嘌呤氧化酶高度表達(dá)和活性增加，通過(guò)催化活性氧的大量生成，介導(dǎo)心肌肥厚和擴(kuò)張［3］;而別嘌醇(allopurinol)作為黃嘌呤氧化酶的競(jìng)爭(zhēng)抑制劑，除具有臨床治療痛風(fēng)的作用外，還能顯著減少活性氧的生成，抑制衰竭心臟的室腔肥大和功能紊亂，降低慢性心衰患者的住院率和死亡率［4－5］，改善血管內(nèi)皮功能［6］和外周血流［7］，并且這種獲益獨(dú)立于降低尿酸的水平。但也有研究結(jié)果提示，別嘌醇并不能改善非選擇性心力衰竭患者的心功能和臨床事件，僅對(duì)高尿酸血癥患者有所獲益［8］。另外，別嘌醇的某些不良反應(yīng)值得臨床關(guān)注［9］。因此，本研究擬評(píng)價(jià)別嘌醇治療非高尿酸血癥慢性心力衰竭患者的臨床益處，并觀察其臨床應(yīng)用的安全性。

1 資料與方法

1.1 病例選擇與分組

連續(xù)入選2008年7月～2009年6月在重慶急救醫(yī)療中心就診的非高尿酸血癥慢性心力衰竭患者125例，其中冠心病(coronary artery disease，CAD)71例，均為冠脈造影所證實(shí)，包括前壁心肌梗死37例，下壁心肌梗死21例，側(cè)壁心肌梗死5例;擴(kuò)張型心肌病(dilated cardiomyopathy，DCM)29例，嚴(yán)格排除缺血性、酒精性等因素所致心肌病;其他疾病25例。將患者隨機(jī)分為別嘌醇組(allopurinol group，在標(biāo)準(zhǔn)藥物治療的基礎(chǔ)上加用別嘌醇300 mg/d，重慶青陽(yáng)藥業(yè)，國(guó)藥準(zhǔn)字H50021422)62例與對(duì)照組(control group，標(biāo)準(zhǔn)藥物抗心衰治療)63例，治療期6個(gè)月。1)入選標(biāo)準(zhǔn):①年齡43～71歲;②美國(guó)紐約心臟病學(xué)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)Ⅱ～Ⅲ級(jí);③血尿酸正常;④病情平穩(wěn)，已應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)抗心衰藥物，包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)或受體拮抗劑(ARB)，β受體阻滯劑(β-blocker)，地高辛(digoxin)和利尿劑(diuretics)，部分CAD患者使用他汀類(statins)藥物;⑤同意參加本項(xiàng)研究并簽署知情同意書。2)排除標(biāo)準(zhǔn):①明確或懷疑有高血壓和糖尿病的患者;②合并自身免疫性疾病或肝、腎功能不全者;③對(duì)別嘌醇過(guò)敏的患者。本研究獲得重慶市急救醫(yī)療中心倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

1.2 血液標(biāo)本的收集與檢測(cè)

所有患者分別在入選及治療6個(gè)月時(shí)各抽取1次外周靜脈血，分離血漿待測(cè)。各生化指標(biāo)采用酶法在全自動(dòng)生化儀上測(cè)定;血漿腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和腦利鈉肽(BNP)采用ELISA方法測(cè)定。

1.3 肱動(dòng)脈內(nèi)皮功能檢測(cè)

經(jīng)年齡、性別匹配后，在入選及治療3個(gè)月時(shí)應(yīng)用彩色超聲診斷儀檢測(cè)DCM患者肱動(dòng)脈血管內(nèi)皮功能，測(cè)定肱動(dòng)脈基礎(chǔ)內(nèi)徑(D0)，反應(yīng)性充血內(nèi)徑(D1)，含服硝酸甘油后內(nèi)徑(D2)。如下公式計(jì)算加壓反應(yīng)性充血前后血管內(nèi)徑變化百分率FMD(%)=(D1－D0)/D0×100%;含服硝酸甘油后血管內(nèi)徑變化百分率NTG－MD(%)=(D2－D0)/D0×100%。

1.4 左心室功能評(píng)價(jià)

在入選時(shí)及治療6個(gè)月后評(píng)估兩組患者的NYHA心功能分級(jí)，并檢測(cè)所有患者的左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)和收縮末期內(nèi)徑(LVESD)，用雙平面Simpson法測(cè)定左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)。

1.5 安全性評(píng)價(jià)與隨訪

在入選時(shí)及治療6個(gè)月后監(jiān)測(cè)藥物安全性，包括肝、腎功能與肌酸激酶。繼續(xù)隨訪6～18個(gè)月，觀察別嘌醇對(duì)患者長(zhǎng)期心臟事件的影響。心臟事件定義為心血管死亡及因心力衰竭再住院。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

用SPSS 17.0軟件包建立數(shù)據(jù)庫(kù)，數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示。計(jì)數(shù)資料的組間比較采用Independent-Samples t檢驗(yàn)，率的比較應(yīng)用χ2檢驗(yàn)。治療前后計(jì)數(shù)資料的比較采用Paired-Samples t檢驗(yàn)。參數(shù)之間的關(guān)系應(yīng)用線性回歸分析。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料情況

兩組患者的年齡、性別組成、病因、病程及臨床指標(biāo)等各項(xiàng)基線情況均無(wú)明顯差別，兩組患者在ACEI、β受體阻滯劑等標(biāo)準(zhǔn)藥物治療的應(yīng)用情況也相似(表1)。

2.2 心功能變化

患者血漿BNP水平與NYHA分級(jí)和LVEF明顯相關(guān)(P＜0.01)。治療6個(gè)月后，別嘌醇組患者NYHA心功能分級(jí)明顯改善，BNP水平下降，左心室內(nèi)徑縮小，LVEF增加(均P＜0.01)。對(duì)照組患者NYHA心功能分級(jí)有所改善(P＜0.05)，LVEF無(wú)明顯增加。兩組患者治療前后的血糖與血壓均無(wú)明顯變化(表2)。

表1 別嘌醇組和對(duì)照組臨床資料的比較Table 1 Comparison of clinical characteristics between the patients adding allopurinol and control groups

2.3 肱動(dòng)脈內(nèi)皮功能變化

與基線水平比較，DCM對(duì)照組患者的FMD無(wú)明顯變化;加用別嘌醇治療后，患者FMD明顯增加(P＜0.01);兩組的NTG-MD無(wú)明顯變化(表3)。

2.4 血漿TNF-α水平的變化

與基線水平比較，6個(gè)月時(shí)，對(duì)照組患者血漿TNF-α水平無(wú)明顯下降;而加用別嘌醇治療后則顯著下降(P＜0.01)(表4)。

2.5 安全性分析

兩組患者血尿酸的基線水平在正常范圍內(nèi)。6個(gè)月后，別嘌醇組患者血尿酸無(wú)明顯下降，無(wú)肝腎功能異常，肌酸激酶無(wú)明顯增高(表4)。1例患者因過(guò)敏性皮炎終止治療。

表2 治療6個(gè)月后別嘌醇組和對(duì)照組的心功能比較Table 2 Comparison of cardiac functions between the patients adding allopurinol and control groups 6 months after treatment(±s)

表2 治療6個(gè)月后別嘌醇組和對(duì)照組的心功能比較Table 2 Comparison of cardiac functions between the patients adding allopurinol and control groups 6 months after treatment(±s)

*P ＜0.05，＊＊P ＜0.01 compared with baseline;#P ＜0.01 compared with control group．

index baseline(n=125) control group(n=63) allopurinol group(n=62)NYHA 2.45±0.50 2.33±0.41* 2.02±0.30＊＊#BNP(pmol/L) 1157.4±554.4 911.2±406.5 544.7±377.8＊＊#LVEDD(mm) 66.0±8.3 64.8±9.7* 62.5±9.8＊＊#LVESD(mm) 54.3±10.4 52.7±11.5* 49.1±12.3＊＊#LVEF(%) 37.7±12.0 40.1±11.3 44.5±12.7＊＊#systolic pressure(mmHg) 113.5±18.4 113.4±14.2 114.5±17.6 diastolic pressure(mmHg) 74.2±11.1 71.8±9.8 73.8±11.6 fasting plasma glucose(mmol/L)5.15±0.47 5.24±0.56 5.21±0.39

表3 治療3個(gè)月后別嘌醇組和對(duì)照組血管內(nèi)皮功能的比較Table 3 Comparison of vascular endothelial functions between the patients adding allopurinol and control groups 3 months after treatment(±s)

表3 治療3個(gè)月后別嘌醇組和對(duì)照組血管內(nèi)皮功能的比較Table 3 Comparison of vascular endothelial functions between the patients adding allopurinol and control groups 3 months after treatment(±s)

*P＜0.01 compared with baseline;#P＜0.01 compared with control group．

index baseline(n=29)control group(n=14)allopurinol group(n=15)D0(mm)3.58±0.57 3.55±0.44 3.69±0.45 D1(mm) 3.75±0.54 3.70±0.42 4.07±0.39 FMD(%) 4.75±2.40 4.23±3.52 10.46±4.28*#D2(mm) 4.20±0.48 4.17±0.40 4.29±0.45 NTG-MD(%)17.52±2.87 17.46±5.16 15.95±6.02

表4 治療6個(gè)月后別嘌醇組和對(duì)照組的血生化指標(biāo)的比較Table 4 Comparison of plasma biochemical indicators between the patients adding allopurinol and control groups 6 months after treatment(±s)

表4 治療6個(gè)月后別嘌醇組和對(duì)照組的血生化指標(biāo)的比較Table 4 Comparison of plasma biochemical indicators between the patients adding allopurinol and control groups 6 months after treatment(±s)

*P＜0.01 compared with baseline;#P＜0.01 compared with control group．

index baseline(n=125)control group(n=63)allopurinol group(n=62)UA(μmol/L)321.4±42.5 327.9±58.1 305.6±52.9 TNF-α(ng/L) 27.2±16.0 26.5±11.1 20.3±14.0*#ALT(U/L) 28.4±13.6 26.9±9.0 27.5±11.2 Cr(μmol/L) 81.3±18.6 85.7±19.2 82.8±25.1 CPK(U/L)79.1±41.6 85.1±32.0 88.3±34.9

2.6 心臟事件

所有患者平均隨訪6～18(9.6±2.2)個(gè)月，有1例患者失訪。7例患者發(fā)生心臟事件，其中別嘌醇組2例因心衰住院，對(duì)照組1例因心衰死亡、4例因心衰住院。

3 討論

別嘌醇在慢性心力衰竭中的益處已為大量基礎(chǔ)研究所證實(shí)［10］，目前許多臨床研究開始用其治療心力衰竭患者，結(jié)果表明長(zhǎng)期大劑量(＞300 mg/d)別嘌醇治療通過(guò)減少氧化應(yīng)激改善血管內(nèi)皮功能，可顯著降低死亡率和住院率，并且這種獲益獨(dú)立于降低血尿酸水平［4－6］。但也有研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)在中度和重度心衰患者中，別嘌醇并不能改善非選擇性心衰患者的心功能和臨床事件，僅對(duì)高尿酸血癥患者有所獲益［8］。

鑒于血尿酸是心血管事件獨(dú)立的危險(xiǎn)因子［3］，本研究采用前瞻性對(duì)照設(shè)計(jì)，隨機(jī)入選了非高尿酸血癥慢性心衰患者?？紤]到藥物的安全性，選擇了常規(guī)劑量(300 mg/d)的治療方案，結(jié)果證實(shí)加用別嘌醇治療6個(gè)月，可顯著改善慢性心衰患者的心功能，而兩組患者血尿酸降低水平無(wú)明顯差異，表明別嘌醇治療的獲益獨(dú)立于血尿酸水平的降低。

TNF-α持續(xù)升高是心功能惡化的重要指標(biāo)［11］，其表達(dá)受氧化應(yīng)激的調(diào)控。本研究首次證實(shí)，別嘌醇300 mg/d治療6個(gè)月能夠降低心衰患者血漿TNF-α水平，這可能與別嘌醇能有效地減少其上游調(diào)控因子活性氧有關(guān)。另外，氧化應(yīng)激可導(dǎo)致心力衰竭患者外周血管內(nèi)皮功能受損［12］。為了排除糖尿病、高血壓和冠心病等因素對(duì)血管內(nèi)皮功能的影響，本研究選擇性地檢測(cè)了別嘌醇對(duì)單純DCM心力衰竭患者外周血管內(nèi)皮功能的作用，結(jié)果顯示，別嘌醇能夠改善DCM心衰患者內(nèi)皮依賴性血管舒張功能，但不影響非內(nèi)皮依賴性血管舒張功能，與前述報(bào)道相一致［6－7］。

盡管別嘌醇對(duì)心力衰竭患者的益處已逐漸明確，但臨床應(yīng)用的安全性不容忽視［9］。本研究顯示，給予別嘌醇300 mg/d治療心力衰竭6個(gè)月，并未影響患者的肝、腎功能，也未升高肌酸激酶。由于研究觀察時(shí)間短，且選擇的是病情相對(duì)平穩(wěn)的慢性心衰患者，故研究結(jié)果不能推廣到所有患者。如何根據(jù)患者的具體情況選擇藥物以及如何選擇用藥劑量有待進(jìn)一步研究。

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