黃毅嵐 ，楊 虹 ，汪世梅

(1.瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院藥劑科，四川 瀘州 646000;2.四川省瀘州市龍馬潭區(qū)中醫(yī)院藥劑科，四川 瀘州 646000)

糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病的嚴(yán)重微血管并發(fā)癥，是目前導(dǎo)致終末期腎功能衰竭的主要原因之一。研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)糖尿病腎病患者進(jìn)行早期干預(yù)治療能逆轉(zhuǎn)白蛋白尿和阻止或延緩腎病的進(jìn)展[1]，故DN早期治療顯得尤為重要。百令膠囊主要成分是人工蟲草菌粉?，F(xiàn)代藥理學(xué)與臨床研究證明，冬蟲夏草可使糖尿病大鼠腎臟重量有降低趨勢(shì)，腎重/體重比值顯著降低，延緩腎小球基底膜增厚及足突融合，具有保護(hù)腎臟的作用[2]。筆者在對(duì)百令膠囊臨床研究的科研設(shè)計(jì)質(zhì)量進(jìn)行嚴(yán)格評(píng)價(jià)、分析的基礎(chǔ)上，對(duì)百令膠囊治療早期DN的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入所有涉及百令膠囊治療早期DN的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)。納入標(biāo)準(zhǔn):糖尿病的診斷均符合世界衛(wèi)生組織(WHO)1985年、1999年或2000年或美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)(ADA)1997年制訂的診斷標(biāo)準(zhǔn);早期DN符合Mogenson診斷標(biāo)準(zhǔn)，早期DN(Ⅲ期)指尿白蛋白排泄率(UAER)在20～200 μg/min之間;研究對(duì)象為年齡大于18歲的1型、2型糖尿病患者，性別無限制。排除標(biāo)準(zhǔn):糖尿病以外其他疾病所致的腎損害;1型、2型糖尿病以外的其他糖尿病所致的腎損害(如妊娠糖尿病)。干預(yù)措施:百令膠囊聯(lián)合常規(guī)治療與其他藥物聯(lián)合常規(guī)治療對(duì)比，其他干預(yù)措施如常規(guī)治療或其他藥物等在兩組間一致。結(jié)局指標(biāo):主要有UAER、24 h尿蛋白定量、CRP及不良反應(yīng)。

1.2 文獻(xiàn)檢索及資料收集

參考Cochrane協(xié)作網(wǎng)制訂的RCT檢索策略，以“百令膠囊”“糖尿病腎病”為檢索詞并結(jié)合不同的檢索方式，檢索MEDLINE(1980年至2011年5月)、CNKI(1989年至2011年5月)、VIP(1989年至2011年5月)、萬方數(shù)據(jù)庫(1989年至2011年5月)、PubMed(1989年至2011年5月)。

1.3 質(zhì)量評(píng)價(jià)

按照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)4.2.2版推薦的4條質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)納入研究的方法學(xué)質(zhì)量，并將研究質(zhì)量從高到低分為A，B，C 3級(jí)。A級(jí):低度偏倚，完全滿足以上4條質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)生各種偏倚的可能性最小;B級(jí):中度偏倚，其中1條或1條以上的標(biāo)準(zhǔn)為部分滿足，有發(fā)生偏倚的中度可能性;C級(jí):高度偏倚，其中1條或1條以上的標(biāo)準(zhǔn)完全不滿足，有發(fā)生偏倚的高度可能性。

1.4 資料提取

采用經(jīng)預(yù)試的標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)提取表，由2名評(píng)價(jià)員獨(dú)立提取。如果意見不一致，雙方討論解決。如果文中信息不全或信息不清楚，設(shè)法與原始研究作者聯(lián)系獲取信息。提取的內(nèi)容包括:基本情況(文獻(xiàn)題目及作者);患者的基本情況、各組試驗(yàn)人數(shù)，基線可比情況;干預(yù)及對(duì)照措施、療程、失訪和退出以及不良反應(yīng)等;研究結(jié)果(文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)果及其療效判定標(biāo)準(zhǔn))。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)數(shù)資料用相對(duì)危險(xiǎn)度(relative risk，RR)，以95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)表示。連續(xù)變量資料采用加權(quán)均數(shù)差(weighted mean difference，WMD)，以 95%CI表示。若合并研究間存在異質(zhì)性(P＜0.1，I2＞50%)，尋找異質(zhì)性原因如性別、年齡、不同病程和疾病嚴(yán)重程度、劑量、療程等，并采用亞組分析;若未找到異質(zhì)性原因，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析;若合并研究間無異質(zhì)性時(shí)，采用固定效應(yīng)模型。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

根據(jù)檢索策略，共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)123篇，閱讀文題及摘要后，排除88篇(其中與本次研究主題不符28篇，重復(fù)發(fā)表2篇，其他58篇);進(jìn)一步閱讀全文，排除文獻(xiàn)19篇(其中無對(duì)照11篇，非隨機(jī)3篇，常規(guī)治療組與試驗(yàn)組不可比5篇);最終納入16篇中文隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[3－17]。所納入的16個(gè)研究均采用平行設(shè)計(jì)，試驗(yàn)地點(diǎn)均在中國(guó)，共1035例患者，均為早期DN患者。納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)，16個(gè)研究均提及隨機(jī)但未描述具體方法，未提及分配隱藏和盲法，依從性均好，多未提及失訪/退出病例(除婁鵬華等[17]10例外)，無ITT分析，基線均相似，質(zhì)量等級(jí)均為C級(jí)。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.2 療效分析結(jié)果

UAER:共 12 個(gè)研究[3－10，12－14，16]報(bào)道了 UAER，且有詳細(xì)的數(shù)據(jù)資料。結(jié)局指標(biāo)為UAER時(shí)，納入的研究異質(zhì)性有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.000 01，I2=91%)，但由于各研究具有臨床同質(zhì)性(患者年齡、性別、病程基線情況等在兩組間基本一致)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，其合并 WMD= －25.49，95%CI(－33.42，－18.47)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表明在減少早期DN患者UAER方面，百令膠囊組優(yōu)于對(duì)照組(P＜0.000 01)。結(jié)果見圖1。

24 h 尿蛋白定量:共有 6 個(gè)研究[3，11，14－17]報(bào)道了 24 h 尿蛋白定量，且有詳細(xì)的數(shù)據(jù)資料。結(jié)局指標(biāo)為24 h尿蛋白定量時(shí)，納入的研究異質(zhì)性有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.000 01，I2=94%)，但由于各研究具有臨床同質(zhì)性(患者年齡、性別、病程基線情況等在兩組間基本一致)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，其合并 WMD=－0.07，95%CI(－ 0.12，－0.03)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表明在減少早期DN患者24h尿蛋白定量方面，百令膠囊組優(yōu)于對(duì)照組(P=0.001)。結(jié)果見圖2。

CRP:共有 6 個(gè)研究[4，5，10，13，15，16]報(bào)道了 CRP(mg/L)，且有詳細(xì)的數(shù)據(jù)資料。結(jié)局指標(biāo)為CRP時(shí)，納入的研究異質(zhì)性有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.000 1，I2=82%)，但由于各研究具有臨床同質(zhì)性(患者年齡、性別、病程基線情況等在兩組間基本一致)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，其合并 WMD= －1.29，95%CI(－1.72，－0.86)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表明在減少早期DN患者CRP方面，百令膠囊組優(yōu)于對(duì)照組(P＜0.000 01)。結(jié)果見圖3。

2.3 不良反應(yīng)

在16個(gè)研究中僅有7個(gè)研究提及百令膠囊治療期間有無不良反應(yīng)或毒副作用，2個(gè)研究報(bào)道2例患者服藥后出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高1倍，繼續(xù)用藥后恢復(fù)正常;1個(gè)研究個(gè)別患者出現(xiàn)踝、腕部輕度水腫，不影響患者堅(jiān)持治療。其余9個(gè)研究未提及不良反應(yīng)，故未能進(jìn)行不良反應(yīng)發(fā)生率影響的比較。

3 討論

DN是糖尿病最嚴(yán)重、最常見的慢性并發(fā)癥之一，一旦腎臟損害出現(xiàn)持續(xù)性蛋白尿則病情不可逆轉(zhuǎn)，往往進(jìn)行性發(fā)展至終末期腎病[19]。微量白蛋白尿是早期DN的標(biāo)志，CRP則是一種敏感的非特異炎癥標(biāo)志物，它反映了炎癥的程度，與DN損傷的程度平行。對(duì)早期糖尿病患者進(jìn)行有效的干預(yù)治療，可防止向大量蛋白尿發(fā)展或延緩其發(fā)展速度。百令膠囊含有腺苷、多種氨基酸、蟲草多糖、蟲草酸、麥角甾醇、多種維生素和微量元素等成分[20]。其治療早期DN的機(jī)制可能與以下因素有關(guān)[20－21]:1)抑制醛糖還原酶。DN早期腎小球基底膜通透性升高，而造成其升高的機(jī)制之一是多元醇旁路激活，被激活的醛糖還原酶把葡萄糖還原為山梨醇，造成細(xì)胞內(nèi)山梨醇堆積，導(dǎo)致細(xì)胞生理機(jī)能障礙，同時(shí)激活蛋白激酶C，使膠原合成增多，腎小球基底膜增厚，通透性增高。2)減輕早期DN的高濾過。3)提高胰島素受體敏感性，在降低血糖的同時(shí)，明顯降低CRP水平，具有抗炎作用。本系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果表明，百令膠囊治療組在降低早期DN患者UAER、24 h尿蛋白、CRP方面優(yōu)于常規(guī)治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。綜上所述，百令膠囊可使腎臟損傷程度減低，對(duì)于早期DN的治療有臨床實(shí)用價(jià)值，值得臨床推廣。

圖1 百令膠囊治療組與對(duì)照組治療早期DN的UAER比較

圖2 百令膠囊治療組與對(duì)照組治療早期DN的24 h尿蛋白定量比較

圖3 百令膠囊治療組與對(duì)照組治療早期DN的CRP比較

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