王定越 徐盛玉 宋 潔 楊雙源 吳 德

(四川農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物營(yíng)養(yǎng)研究所，動(dòng)物抗病營(yíng)養(yǎng)四川省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，雅安 625014)

分泌性免疫球蛋白A(SIgA)是20世紀(jì)60年代初在人的外分泌液中發(fā)現(xiàn)的一種免疫球蛋白A(IgA)抗體，主要存在于唾液、乳汁、胃腸液和呼吸道分泌液等外分泌液中，為黏膜免疫的主要抗體。SIgA抗體作為黏膜表面免疫排異和抗原的有效因子，在上皮屏障中通過(guò)選擇性的黏附小腸淋巴Peyer氏結(jié)(PP)的M細(xì)胞起著免疫平衡的作用。因此，研究SIgA的功能及營(yíng)養(yǎng)對(duì)其調(diào)控作用有著重要的現(xiàn)實(shí)意義。本文就SIgA、腸道黏膜免疫、SI－gA在腸道黏膜免疫中的功能及營(yíng)養(yǎng)因子對(duì)SIgA分泌的調(diào)控作用作一綜述。

1 SIgA

腸道SIgA起始于腸黏膜固有層IgA漿細(xì)胞。IgA漿細(xì)胞在黏膜淋巴濾泡中發(fā)育，多沿上皮層分布，彌散于黏膜下層。IgA漿細(xì)胞產(chǎn)生11S IgA，同時(shí)胞漿內(nèi)合成J鏈(含胱氨酸較多的酸性蛋白質(zhì))，將漿細(xì)胞產(chǎn)生的IgA聚合形成多聚體IgA?；蚯贸齁鏈小鼠試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)IgA不能被多聚免疫球蛋白受體(plgR)上皮細(xì)胞有效轉(zhuǎn)運(yùn)，說(shuō)明J鏈參與了IgA的轉(zhuǎn)運(yùn)［1－2］。多聚體IgA通過(guò)plgR的轉(zhuǎn)運(yùn)作用釋放到外分泌液中，釋放出的IgA再與上皮細(xì)胞分泌的分泌片段(SC)結(jié)合后形成SIgA，最后與上皮細(xì)胞緊密連接在一起，分布在黏膜或漿膜表面發(fā)揮免疫作用［3］。

SIgA中的 IgA主要有2種類(lèi)型，IgA1和IgA2，二者差異在于IgA2的鉸鏈區(qū)較IgA1缺乏13個(gè)脯氨酸富集的氨基酸殘基［3］。IgA2含有3個(gè)亞型，分別為 IgA2m(1)、IgA2m(2)、IgA2m(3)，其中 IgA2m(3)是 IgA2m(1)和 IgA2m(2)的Cα區(qū)域基因移位或組合的雜交分子。IgA由3個(gè)主要區(qū)域(Cα1、Cα2和 Cα3)和各自的鉸鏈區(qū)組成。Cα3區(qū)域額外含有1個(gè)18個(gè)氨基酸的片段，被稱(chēng)為尾巴片段，該片段可確保二聚體IgA和J 鏈的連接［3］。

2 腸道黏膜免疫

腸道黏膜是動(dòng)物機(jī)體和內(nèi)、外環(huán)境進(jìn)行交流的一個(gè)大面積場(chǎng)所，也是病原體入侵動(dòng)物的主要門(mén)戶(hù)，為了抵抗病原體的入侵，黏膜組織內(nèi)的淋巴組織和免疫活性細(xì)胞共同形成的一個(gè)完整的免疫應(yīng)答網(wǎng)絡(luò)，被稱(chēng)為黏膜免疫系統(tǒng)［4］。根據(jù)功能和分布，黏膜免疫系統(tǒng)分為黏膜相關(guān)淋巴組織和彌散的免疫細(xì)胞。黏膜相關(guān)淋巴組織包括:腸道PP、孤立淋巴濾泡和腸系膜淋巴結(jié);彌散的免疫細(xì)胞包括:腸道上皮細(xì)胞、腸道上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞、黏膜固有層漿細(xì)胞、黏膜固有層淋巴細(xì)胞。

腸道黏膜免疫系統(tǒng)中大部分淋巴組織和免疫細(xì)胞與SIgA存在一定的聯(lián)系，如固有層內(nèi)的淋巴細(xì)胞既有T細(xì)胞又有B細(xì)胞［5］，B淋巴細(xì)胞主要由小淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞組成，其中75% ～85%的漿細(xì)胞能夠產(chǎn)生SIgA。

3 SIgA在腸道黏膜免疫中的功能

3.1 維持黏膜內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)

SIgA的分泌有助于宿主－寄生蟲(chóng)共生、自我平衡及控制細(xì)菌在腸道內(nèi)定植的程度，要確保共生菌的平衡，IgA分泌細(xì)胞需持久的慢性刺激［6］。基因敲除小鼠由于缺乏激活誘導(dǎo)重組IgA產(chǎn)生的脫氨酶，表現(xiàn)出腸道菌群的異常增殖［7］?？梢?jiàn)SIgA對(duì)維持腸道菌群平衡有重要作用。

體內(nèi)、外研究發(fā)現(xiàn)PP中樹(shù)狀突細(xì)胞(DC)可吞噬SIgA［8］，SIgA通過(guò)PP進(jìn)入黏膜在保護(hù)腸道屏障完整性上有著非常重要的免疫調(diào)節(jié)作用，SIgA與極化的Th2和Th3細(xì)胞一起足以調(diào)控腸道黏膜的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)。因此，SIgA也被認(rèn)為是維持腸道屏障的重要調(diào)節(jié)因子［8］。缺乏plgR鼠的試驗(yàn)同樣發(fā)現(xiàn)SIgA參與維持腸道黏膜的穩(wěn)定性［9］。

由此說(shuō)明，SIgA對(duì)維持腸道菌群平衡及腸道黏膜穩(wěn)定性有重要作用。

3.2 干擾病菌與上皮細(xì)胞受體結(jié)合

當(dāng)腸黏膜受到不同程度侵襲(病原菌、病原顆粒、細(xì)菌毒素等)時(shí)，黏膜便產(chǎn)生大量的SIgA，以抵抗各種病原體的入侵。SIgA發(fā)揮干擾作用的第1步是通過(guò)與病原體和毒素作用的上皮細(xì)胞受體結(jié)合，從而抗感染。SIgA通過(guò)抗體的可變區(qū)(Fv)－依賴(lài)以及Fv－非依賴(lài)機(jī)制封閉上皮細(xì)胞與病原體和毒素結(jié)合的受體。

3.2.1 Fv－依賴(lài)干擾

以霍亂毒素(CT)與SIgA的相互作用為例子。生產(chǎn)抗CT的二聚體IgA單克隆抗體，在體外培養(yǎng)的單層T84細(xì)胞中抗體均表現(xiàn)出通過(guò)黏附細(xì)胞頂端表面受體封阻了CT的入侵［10］。新生小鼠被動(dòng)接受單克隆抗體對(duì)CT引起的分泌性腹瀉、體重降低和死亡都有免疫作用［11］，由此說(shuō)明，機(jī)體對(duì)CT的免疫需要SIgA，這種保護(hù)調(diào)節(jié)主要是通過(guò)抗體封閉毒素結(jié)合的上皮細(xì)胞受體而實(shí)現(xiàn)。

此外，SIgA還可通過(guò)阻止病毒黏附上皮細(xì)胞而防止病毒感染。通過(guò)小鼠口服接種呼腸孤1型病毒(T1L)考察單克隆IgA抗體對(duì)病毒表面抗原(黏附素和衣殼蛋白)的直接抵抗能力，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，1E1(自制IgA抗體)單克隆抗體具有保護(hù)作用［12］。1E1可識(shí)別抗原決定簇的黏附素纖維蛋白——σ1蛋白并與之結(jié)合，這種蛋白能促進(jìn)病毒附著于各種不同類(lèi)型上皮細(xì)胞，包括M 細(xì)胞［13］。對(duì)其他病毒表面抗原，如衣殼蛋白，單克隆IgA抗體則不能通過(guò)類(lèi)似與T1L相互結(jié)合的方式發(fā)揮保護(hù)作用［12］。由此表明，SIgA抗體防護(hù)腸病毒，如呼腸孤病毒最有效的方式是直接抵抗病毒表面的抗原決定簇使其不能附著于上皮細(xì)胞受體。

以上研究說(shuō)明，SIgA通過(guò)Fv－依賴(lài)方式抵抗病原菌入侵時(shí)，既可以封閉毒素結(jié)合的上皮細(xì)胞受體，也可以直接抵抗病毒表面的抗原決定簇。

3.2.2 Fv－非依賴(lài)干擾

從結(jié)構(gòu)上講，IgA的H鏈(FCA)和SC大部分糖基化，SIgA寡糖側(cè)鏈與管腔內(nèi)的腸上皮細(xì)胞高度的相似，因而IgA和SC可以有效地作為競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑抑制病原體與宿主細(xì)胞的結(jié)合［14－16］。

蓖麻毒素的研究有效證實(shí)了SIgA的這種Fv－非依賴(lài)阻斷病源作用［14］。此外，SC憑借其N(xiāo)－和O－鏈接的碳水化合物側(cè)鏈，足以抑制毒素與受體的結(jié)合。SC可能是其他病原體，包括腸道大腸桿菌的競(jìng)爭(zhēng)性受體［16］。SIgA的Fv－非依賴(lài)阻斷即不依賴(lài)Fv而通過(guò)結(jié)構(gòu)的相似性競(jìng)爭(zhēng)防止病原體和毒素附著上皮細(xì)胞表面。

3.3 免疫排異清除病原體

免疫排異是SIgA阻止微生物黏附、定植和侵入上皮細(xì)胞的最主要機(jī)制［17］。SIgA在腸道中識(shí)別病毒和細(xì)菌表面的多價(jià)抗原，在腸腔內(nèi)凝集病原微生物進(jìn)而阻止或消除它們黏附和滲透進(jìn)入上皮細(xì)胞。此外，覆蓋在上皮細(xì)胞表面的黏液層不僅可以限制SIgA免疫凝集物的彌散，同時(shí)也可網(wǎng)羅這些凝聚物并促進(jìn)它們通過(guò)腸蠕動(dòng)的方式清除出腸道［18］。

3.4 降低病原菌毒力

研究發(fā)現(xiàn)，SIgA介導(dǎo)的對(duì)致命腸道病菌防護(hù)，如鼠傷寒沙門(mén)氏菌和腸炎沙門(mén)菌，既不能用封閉受體，也不能用免疫排異的機(jī)制進(jìn)行解釋。鼠傷寒沙門(mén)氏菌接觸腸腔內(nèi)表面后，細(xì)菌蛋白質(zhì)進(jìn)入宿主細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中，從而導(dǎo)致細(xì)胞骨架重排［19］。腸黏膜感染該菌后也表現(xiàn)出強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)［20］。

鼠傷寒沙門(mén)菌中添加抗鼠傷寒沙門(mén)菌O－抗原的特異性抗體(Sal4)，發(fā)現(xiàn)細(xì)菌運(yùn)動(dòng)的時(shí)間和Sal4呈劑量依賴(lài)性［21］。Sal4處理的細(xì)菌完全“癱瘓”，且Sal4的抑制作用非?？焖?小于15 min)。由此表明，Sal4是細(xì)菌運(yùn)動(dòng)的強(qiáng)效抑制劑。掃描電子顯微鏡觀察對(duì)照和Sal4處理的細(xì)菌，發(fā)現(xiàn)對(duì)照組細(xì)菌表面均勻布滿(mǎn)了凹槽和凸起，而Sal4組菌膜表面平滑且有水泡樣凸起［22］。表明Sal4與O－抗原結(jié)合，擾亂細(xì)菌固有組織脂多糖層，誘導(dǎo)細(xì)菌菌膜表面拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的變化，從而破壞細(xì)菌外膜的完整性。

由此說(shuō)明，SIgA防護(hù)O－抗原病毒感染主要是降低菌體的運(yùn)動(dòng)力，破壞菌膜完整性進(jìn)而降低病菌的毒力。

4 營(yíng)養(yǎng)因子對(duì)SIgA分泌的調(diào)控作用

4.1 脂肪酸

小鼠出生至斷奶(21日齡)及斷奶后1周，每天每只鼠灌喂共軛亞油酸(CLA)1.5 mg(據(jù)1%CLA飼糧換算)(Sog+EI組)，第28天時(shí)屠宰，通過(guò)RT－PCR檢測(cè)發(fā)現(xiàn)Sog+EI組小腸和結(jié)腸IgA的相對(duì)表達(dá)量較出生至斷奶灌喂CLA(Sog組)、斷奶后1周飼糧添加1%CLA(EI組)和無(wú)CLA添加(Ref組)分別高出約6倍和4倍，進(jìn)一步通過(guò)ELISA檢測(cè)腸道中SIgA的含量發(fā)現(xiàn)，Sog+EI組顯著高于 Sog、EI和 Ref組［23］?？梢?jiàn)小鼠哺乳期及早期補(bǔ)充CLA可促進(jìn)腸道SIgA的分泌，提高其腸道免疫力。

另有研究發(fā)現(xiàn)，小鼠空腸灌注油酸(長(zhǎng)鏈脂肪酸)微粒可顯著提高腸腔中SIgA的含量，但當(dāng)十二指腸灌服油酸微粒時(shí)卻顯著降低了SIgA的分泌。對(duì)于辛酸(中鏈脂肪酸)2種處理方式均不會(huì)引起SIgA分泌的改變［24］。

盡管已有研究發(fā)現(xiàn)部分脂肪酸有促進(jìn)SIgA分泌的作用，然而這些脂肪酸提高SIgA分泌，促進(jìn)動(dòng)物腸道免疫力增強(qiáng)的具體途徑或機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。

4.2 氨基酸

研究發(fā)現(xiàn)，灌注甘氨酰－谷氨酰胺(Gly－Gln)較甘氨酸可顯著提高肝臟移植鼠的回盲腸SIgA含量，增強(qiáng)腸黏膜屏障的功能［25］。

Gln在短腸綜合征的研究中發(fā)現(xiàn)，飼糧4%的Gln顯著提高小鼠糞中SIgA含量。試驗(yàn)通過(guò)切除60%小腸、盲腸和1 cm結(jié)腸構(gòu)建短腸模型(RX)，對(duì)照組則在距回盲瓣60 cm處的小腸做橫切(TX)，TX飼喂對(duì)照飼糧(TX/CON組)，RX分別飼喂對(duì)照飼糧(RX/CON組)、4%Gln飼糧(RX/GLN組)和抗生素飼糧(RX/ABX組)。分別于手術(shù)前 1天，術(shù)后第 6、13、20天收集糞便，通過(guò)ELISA試劑盒檢測(cè)SIgA的含量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)第13天時(shí)，RX/GLN和RX/CON組SIgA含量顯著高于 RX/ABX和 TX/CON組，試驗(yàn)第20天時(shí)，RX/GLN組SIgA含量顯著高于其余各組［26］。

為了確定Gln對(duì)SIgA分泌的影響是通過(guò)黏膜漿細(xì)胞產(chǎn)生的，該研究進(jìn)行了免疫組織化學(xué)試驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)短腸鼠飼喂Gln飼糧(RX/CLN組)后較其他組顯著提高了殘余空腸固有膜IgA漿細(xì)胞的數(shù)量(圖1)［26］。進(jìn)一步的研究還發(fā)現(xiàn) RX/GLN組飼糧較RX/CON組對(duì)照飼糧降低細(xì)菌在腸道內(nèi)的遷徙定植，而有促進(jìn)小鼠增重的趨勢(shì)。

由此說(shuō)明Gln在短腸綜合征中可促進(jìn)SIgA的分泌，進(jìn)而阻止病原菌在腸道的附著，有利于動(dòng)物的生產(chǎn)性能。

4.3 維生素

以無(wú)菌SD小鼠為試驗(yàn)動(dòng)物，設(shè)4個(gè)組，分別是飼喂維生素A缺乏和正常飼糧組，以及飼喂維生素A缺乏和正常飼糧后再分別口服接種沙門(mén)氏菌組，接種后，待鼠糞便檢測(cè)到沙門(mén)氏菌時(shí)(4 d)屠宰小鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)維生素A顯著影響腸黏膜SIgA含量，維生素A缺乏組(1.70 μg/mg)顯著低于維生素A正常組(2.75 μg/mg)，而接種沙門(mén)氏菌后，SIgA的含量仍然是維生素A正常組(1.04 μg/mg)顯著高于維生素 A缺乏組(0.64 μg/mg)。且攻毒情況下維生素 A對(duì)腸道黏膜完整性表現(xiàn)出一定的保護(hù)作用(圖2)［27］。SIgA可以阻止微生物或其毒素產(chǎn)物在腸腔上皮細(xì)胞的附著從而呈現(xiàn)保護(hù)作用。

圖1 空腸中含IgA的漿細(xì)胞Fig.1 IgA－positive plasma cells in jejunum

圖2 腸道黏膜組織病理學(xué)變化Fig.2 Histopathological changes of intestinal mucosa

白細(xì)胞介素 5受體 α(IL－5Rα)雜合型(IL－5Rα－/+)小鼠每天每只補(bǔ)充1 mg的維生素A 較 IL－5Rα 基因敲除型(IL－5Rα － /－)小鼠顯著提高黏膜IgA的含量及IgA漿細(xì)胞數(shù)量，且IgA的含量與維生素A呈現(xiàn)出劑量效應(yīng)。當(dāng)接種CT時(shí)，維生素A在IL－5Rα－/－基因敲除組未體現(xiàn)出促進(jìn)SIgA分泌的效果，小鼠死亡率提高，而野生型(IL－5Rα+/+)鼠維生素A添加組顯著提高了腸道SIgA的含量并很好地抵御了CT的入侵，提高了小鼠存活率［28］。

4.4 其他營(yíng)養(yǎng)因子

Otani等［29］研究發(fā)現(xiàn)，酪蛋白磷酸肽具有提高腸道SIgA含量和促進(jìn)斷奶仔豬黏膜免疫的作用，研究發(fā)現(xiàn)酪蛋白磷酸肽一方面和靜止B細(xì)胞結(jié)合使其被激活;另一方面和T輔助細(xì)胞2(Th2)結(jié)合促進(jìn)白細(xì)胞介素－5(IL－5)和白細(xì)胞介素－6(IL－6)的分泌，而活化的B細(xì)胞在增殖和分化IgA漿細(xì)胞過(guò)程中IL－5和IL－6起著重要作用。酪蛋白磷酸肽通過(guò)和Th2細(xì)胞結(jié)合促進(jìn) IL－5和 IL－6的分泌進(jìn)而促進(jìn)IgA的生成。項(xiàng)明潔等［30］在白血病患兒的研究中發(fā)現(xiàn)，處于白血病緩解期的患兒服用乳果糖后腸道中雙歧桿菌數(shù)量較服用前極顯著增加，SIgA含量顯著增加，腸道局部免疫力提高。另有研究發(fā)現(xiàn)，250、500 μg/g的海帶多糖能夠顯著促進(jìn)小鼠腸黏膜SIgA的分泌量，進(jìn)而提高小鼠的免疫力［31］。

以上研究表明，營(yíng)養(yǎng)因子(如脂肪酸、氨基酸、維生素、酪蛋白磷酸肽、果糖等)可顯著促進(jìn)機(jī)體SIgA的分泌，特別是在受到病原菌入侵或應(yīng)激的情況下，這種改善作用尤為明顯，SIgA分泌的提高不僅有效地促進(jìn)了機(jī)體對(duì)病原菌的抵抗，在一定程度上也可以改善應(yīng)激動(dòng)物的生產(chǎn)性能。但這些營(yíng)養(yǎng)因子提高SIgA分泌，促進(jìn)動(dòng)物腸道免疫力增強(qiáng)的機(jī)制還有待深入研究。

5 小結(jié)

目前研究發(fā)現(xiàn)，SIgA在腸道黏膜免疫中通過(guò)維持腸道黏膜內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，干擾病原體與上皮細(xì)胞受體的結(jié)合，免疫排異清除病原體和降低病菌毒力，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)機(jī)體的免疫保護(hù)，SIgA除以上作用方式外，是否還存在其他方式有效地提高機(jī)體免疫力仍需進(jìn)一步研究。

已有研究發(fā)現(xiàn)，營(yíng)養(yǎng)因子(如脂肪酸、氨基酸、維生素A等)在機(jī)體受到病原菌入侵或應(yīng)激的情況下，顯著促進(jìn)腸道SIgA的分泌，提高機(jī)體對(duì)病原菌的抵抗，然而這些研究大多集中在鼠上，其他動(dòng)物上是否也存在類(lèi)似的效果，以及其他營(yíng)養(yǎng)因子能否促進(jìn)腸道SIgA的分泌提高機(jī)體免疫力及其機(jī)制還有待探討。

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