劉英光 崔銀杰 山東省平度市人民醫(yī)院產(chǎn)科 266700

易栓癥（thmmbophilia）是指易于發(fā)生血栓的一種病理狀態(tài)，高凝狀態(tài)和血栓前狀態(tài)，是對(duì)血栓形成潛在危險(xiǎn)度增加這一病理概念的描述［1］。妊娠期因病理生理的改變，易栓癥的發(fā)生率升高。近年來(lái)研究表明系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、抗磷脂綜合征（APS）、妊娠合并糖尿病、妊娠期糖尿病、妊娠合并腎病、重度子癇前期、胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)受限（FGR）、羊水過(guò)少、胎盤早剝及妊娠期或產(chǎn)褥期肺栓塞及深靜脈血栓形成等均與易栓癥有關(guān)［1］，因此在治療原發(fā)病的同時(shí)增加對(duì)高凝狀態(tài)的診斷和治療可以提高療效，改善妊娠結(jié)局。如何改善這些不良妊娠結(jié)局，提高妊娠的成功率，并使藥物對(duì)孕產(chǎn)婦的副作用降到最低，一直困擾著廣大產(chǎn)科工作者，本科室在2009－2010年期間收治了72例妊娠合并易栓癥患者，根據(jù)自愿及需要分別給予觀察及小劑量阿司匹林及低分子肝素聯(lián)合治療妊娠期易栓癥，使不良妊娠結(jié)局有所改善。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 2009年5月－2010年8月間在我院就診的、具有易栓癥高危因素的孕婦72例，年齡28～45歲，孕齡5～38周。有不良妊娠史：其中3次以上流產(chǎn)史，不明原因的死胎、死產(chǎn)史27例；易栓癥家族史2例；靜脈血栓史1例；抗磷脂綜合征（APS）5例；如妊娠合并糖尿病、妊娠期糖尿病、重度子癇前期、羊水過(guò)少，F(xiàn)GR者36例；妊娠合并風(fēng)濕性心臟病患者，心臟換瓣術(shù)后1例。將此72例患者根據(jù)其意愿分為兩組（A組與B組），其中A組應(yīng)用小劑量阿司匹林25mg，po qd，低分子肝素（LMWH）5 000U 皮下注射，qd，定期檢測(cè)凝血酶時(shí)間（TT）、凝血酶原時(shí)間（PT），活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、纖維蛋白原（FIB）、血小板計(jì)數(shù)及抗心磷脂抗體（APA）、D－二聚體等的變化。B組患者因拒絕抗凝治療作為對(duì)照組，但進(jìn)行正規(guī)產(chǎn)前檢查，補(bǔ)充多種維生素、鈣劑（迪巧鈣1片，bid）、鐵劑（右旋糖酐鐵50mg，tid），發(fā)現(xiàn)異常，及時(shí)給予對(duì)癥處理，亦定期檢測(cè)凝血酶時(shí)間（TT）、凝血酶原時(shí)間（PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、纖維蛋白原（FIB）、血小板計(jì)數(shù)及抗心磷脂抗體（APA）、D－二聚體等的變化，72例患者均同意進(jìn)行血清學(xué)檢查。

1.2 治療方案 小劑量阿司匹林25mg qd po，低分子肝素（LMWH）5 000U每天皮下注射1次，自妊娠3個(gè)月開(kāi)始。用藥期間定期復(fù)查定期檢測(cè)凝血酶時(shí)間（TT）、凝血酶原時(shí)間（PT），活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、纖維蛋白原（FIB）、血小板計(jì)數(shù)及抗心磷脂抗體（APA）、D－二聚體，應(yīng)用LMWH應(yīng)使D－二聚體（D.D）水平維持于0.2～0.5mg／L之間，當(dāng)D.D低于0.2mg／L即停用低分子肝素，繼續(xù)應(yīng)用小劑量阿司匹林。同時(shí)控制INR為正常值的1.5～2倍，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率在1.5～2.0。應(yīng)用阿司匹林應(yīng)注意監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)，觀察血小板計(jì)數(shù)的下降趨勢(shì)并及時(shí)調(diào)整治療方案及用藥劑量。

1.3 圍手術(shù)期用藥調(diào)整方案 在擇期手術(shù)前，要停用阿司匹林來(lái)逆轉(zhuǎn)抗凝作用，通常需要持續(xù)3d以上，手術(shù)前6～12h停用LMWH，術(shù)后24h無(wú)出血，繼續(xù)應(yīng)用原劑量使用IMWH及阿司匹林來(lái)抗凝劑，防止術(shù)后血栓形成，抗凝治療至少持續(xù)產(chǎn)后42d，并監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)，根據(jù)凝血指標(biāo)適度調(diào)整治療方案。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS12.0軟件包分析，測(cè)定及記錄的結(jié)果正態(tài)分布資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）來(lái)表示。檢驗(yàn)方法采用方差齊性檢驗(yàn)，若方差齊則采用t檢驗(yàn)，若方差不齊則采用t’檢驗(yàn)。并對(duì)D－二聚體、血漿黏度、凝血功能指標(biāo)及妊娠成功率進(jìn)行相關(guān)性分析，采用Pearson直線相關(guān)。在a＝0.05檢驗(yàn)水準(zhǔn)上，當(dāng)概率P＜0.05時(shí)，可以認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基本情況 A組孕婦平均年齡為 （36.100±2.631）歲，孕次（3.567±0.626）次，產(chǎn)次（0.233±0.430）次；B組孕婦平均年齡為（36.100± 2.631）歲，孕次（3.500±0.630）次，產(chǎn)次（0.200±0.407）次，統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果分析表示，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 兩組孕婦治療前后D－二聚體水平比較 A組孕婦D－二聚體水平治療前為 （2.56±0.83）mg／L，治療后（1.98±0.86）mg／L，D－二聚體水平下降明顯，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；B組孕婦未經(jīng)抗凝治療，經(jīng)一般處理前為（2.5±0.98）mg／L，一般處理后為（2.6±0.90）mg／L，D－二聚體水平?jīng)]有下降，反而隨妊娠的進(jìn)展，D－二聚體水平稍有上升。

2.3 兩組孕婦治療前后凝血功能比較 見(jiàn)表1。兩組孕婦治療前后凝血功能比較，P＞0.05，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組孕婦治療前PT及APTT的值在正常范圍之內(nèi)，但處于正常低限，經(jīng)治療后，A組孕婦PT及APTT的值有所延長(zhǎng)，但仍在正常范圍之內(nèi)，但從凝血功能方面，未增加產(chǎn)后出血的風(fēng)險(xiǎn)。

表1 兩組治療前后凝血功能指標(biāo)（PT／APTT）變化（±s）

表1 兩組治療前后凝血功能指標(biāo)（PT／APTT）變化（±s）

注：對(duì)照組治療前后比較，P＞0.05；治療組治療前后比較，P＞0.05；兩組孕婦治療前比較，P＞0.05；兩組孕婦治療后比較，P＞0.05 。

APTT（s）組別 n PT（s）0.05治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組（B組） 29 12.36±0.35 11.97±0.27 33.7±3.93 33.2±5.08治療組（A組） 43 12.38±0.33 11.60±0.34 34.3±4.33 33.6±4.37 P＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞

2.4 兩組孕婦治療前后血小板計(jì)數(shù)比較 見(jiàn)表2。兩組孕婦治療前后血小板計(jì)數(shù)比較，P＞0.05，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組孕婦治療前血小板計(jì)數(shù)的值在正常范圍之內(nèi)，但處于正常低限，經(jīng)治療后，A組孕婦血小板計(jì)數(shù)的值有所延長(zhǎng)，但仍在正常范圍之內(nèi)，從凝血功能方面，未增加產(chǎn)后出血的風(fēng)險(xiǎn)。

表2 兩組治療前后血小板指標(biāo)變化（±s，×109／L）

表2 兩組治療前后血小板指標(biāo)變化（±s，×109／L）

注：對(duì)照組治療前后比較，P＞0.05；治療組治療前后比較，P＞0.05；兩組孕婦治療前比較，P＞0.05；兩組孕婦治療后比較，P＞0.05。

178±68組別 n 治療前170±56治療組（A組） 43 181±65治療后對(duì)照組（B組） 29 187±76

2.5 兩組孕婦治療前后妊娠結(jié)局比較 A組43例孕婦，足月活產(chǎn)37例，早產(chǎn)并活嬰4例，流產(chǎn)2例，再次妊娠丟失1例，因自行停用低分子肝素鈉，就診時(shí)21周并胎死宮內(nèi)，另1例因外傷26周時(shí)難免流產(chǎn)，活產(chǎn)率95.35%。B組29例孕婦，足月活產(chǎn)2例，早產(chǎn)并活嬰4例，早產(chǎn)無(wú)活嬰3例，早孕胚胎停止發(fā)育及死胎流產(chǎn)20例，活產(chǎn)率20.69%。A組與B組活產(chǎn)率比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

3 討論

本研究通過(guò)對(duì)43例妊娠期易栓癥患者采用低分子肝素聯(lián)合小劑量阿司匹林的治療后，和29例未經(jīng)治療的妊娠期易栓癥患者妊娠結(jié)局的對(duì)照，發(fā)現(xiàn)治療組的不良妊娠結(jié)局得到明顯改善（活產(chǎn)率為95.35%），對(duì)照組的活產(chǎn)率為20.69%，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析P＜0.05，差異顯著，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

對(duì)于治療組的患者，孕期經(jīng)過(guò)上述處理后，為防止產(chǎn)后出血，分娩期必須經(jīng)過(guò)處理：對(duì)于接受抗凝治療的易栓癥孕婦，產(chǎn)后出血的風(fēng)險(xiǎn)升高；接受剖宮產(chǎn)術(shù)的孕婦還可能出現(xiàn)術(shù)中血腫形成、麻醉穿刺點(diǎn)血腫，甚至蛛網(wǎng)膜下腔出血，故應(yīng)選用擇期剖宮產(chǎn)終止妊娠，因?yàn)檫x擇性剖宮產(chǎn)可人為地控制體內(nèi)抗凝藥物的濃度，監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)，了解凝血功能。所以，對(duì)接受抗凝治療的孕婦還是應(yīng)以擇期剖宮產(chǎn)終止妊娠為主。但也要注意易栓癥患者術(shù)后血栓形成幾率增高，因?yàn)槭中g(shù)可增加血管內(nèi)皮因子的釋放，再加上術(shù)后制動(dòng)，使血栓容易形成，易造成深靜脈血栓形成（DVT）、肺栓塞、DIC等并發(fā)癥。故推薦的圍手術(shù)期用藥調(diào)整方案為：在擇期手術(shù)前，可能要停用阿司匹林的治療來(lái)逆轉(zhuǎn)抗凝作用，通常需要持續(xù)3d以上，手術(shù)前6～12h停用LMWH，但是在緊急情況下必須迅速糾正凝血功能紊亂。歐洲和美國(guó)的指南推薦對(duì)危及生命的出血和國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率升高的患者使用濃縮凝血酶原復(fù)合物（PCCs）來(lái)逆轉(zhuǎn)抗凝作用，本研究對(duì)于接受抗凝治療的妊娠期易栓癥的孕婦發(fā)生產(chǎn)時(shí)及產(chǎn)后出血時(shí)，給予靜脈應(yīng)用冷沉淀、新鮮的冰凍血漿、纖維蛋白原甚至血小板等治療，效果良好，無(wú)1例因?yàn)榘l(fā)生產(chǎn)后出血而行子宮切除術(shù)。術(shù)后24h無(wú)出血，繼續(xù)原劑量使用IMWH及阿司匹林來(lái)抗凝劑，以預(yù)防術(shù)后血栓形成，抗凝治療至少持續(xù)產(chǎn)后42d，并監(jiān)測(cè)凝血酶時(shí)間（TT）、凝血酶原時(shí)間（PT），活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、纖維蛋白原（FIB）、血小板計(jì)數(shù)，根據(jù)凝血指標(biāo)適度調(diào)整治療方案。

容易發(fā)生復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、死胎死產(chǎn)的患者，尤其是抗磷脂抗體綜合征等易栓癥患者，經(jīng)一般治療，妊娠成功率很低，研究與實(shí)驗(yàn)表明，對(duì)于具有妊娠期易栓癥高危因素的患者，從確診宮內(nèi)妊娠開(kāi)始使用小劑量阿司匹林聯(lián)合低分子肝素治療，有利于胚胎及胎盤的發(fā)育［2］，并能降低妊娠期并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善不良妊娠結(jié)局。低分子肝素具有抗凝、抗炎、抗免疫反應(yīng)、保護(hù)血管內(nèi)皮等藥理作用，抗凝作用較強(qiáng)，而小劑量阿司匹林主要具有抑制血小板聚集、降低血液黏稠度、稀釋血液、防止血栓形成的作用，其抗凝性能溫和，便于控制，故小劑量阿司匹林聯(lián)合低分子肝素治療妊娠期易栓癥效果良好，并發(fā)癥少，能有效的改善不良妊娠結(jié)局。

總之，易栓癥增加妊娠并發(fā)癥，與不良妊娠結(jié)局有關(guān)，通過(guò)臨床相應(yīng)預(yù)防治療及監(jiān)測(cè)可以改善妊娠結(jié)局，提高妊娠的成功率。

［1］ 汪麗萍，余艷紅.獲得性易栓癥對(duì)母嬰不良結(jié)局的影響〔J〕.實(shí)用婦產(chǎn)科雜志，2009，25（3）：136－138.

［2］ LLH.Peaters.Thrembophilia and fetal growth restriction〔J〕.Euro J Obstet Gynecol，2001，95：202－205.