尹析凡 王 剛

1.浙江省湖州市第三人民醫(yī)院，浙江湖州 313000；2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬安定醫(yī)院，北京 100088

精神分裂癥患者急性期常伴有急性激越癥狀，可能傷害自己、危及他人，很難遵從醫(yī)囑，多拒絕口服藥物治療。對激越癥狀快速、有效的治療是精神科醫(yī)生經(jīng)常面對的難題。新型抗精神病藥物齊拉西酮注射劑型可能是一個良好的選擇，國外已將齊拉西酮注射液應(yīng)用于臨床。目前，國內(nèi)尚無進(jìn)口的齊拉西酮注射液的療效、耐受性和安全性資料。本研究以傳統(tǒng)抗精神病藥物氟哌啶醇注射液作為對照，應(yīng)用進(jìn)口的齊拉西酮注射液（由美國Ben Venue公司提供，商品名是注射用Zeldox）肌內(nèi)注射治療急性精神分裂癥患者，控制其激越癥狀，旨在評價齊拉西酮注射液對于精神分裂癥激越患者的有效性、耐受性和安全性，為齊拉西酮注射劑型在國內(nèi)臨床推廣提供資料積累。

1 資料與方法

1.1 研究對象

2008年12月～2009年4月連續(xù)收集首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院精神分裂癥住院患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡18～65歲，處于精神分裂癥急性期；精神分裂癥的診斷符合ICD-10中精神分裂癥（F20.X）標(biāo)準(zhǔn)；（2）受試者入組時簡明精神病評定量表（Brief Psychiatric Rating Scale，BPRS）評分≥40 分；（3）受試者本人或家屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）篩選期前3個月內(nèi)接受過齊拉西酮口服或注射治療；（2）入組前12 h內(nèi)使用抗精神病藥物，2周內(nèi)或1個循環(huán)周期內(nèi)使用長效抗精神病藥物，入組前3個月存在藥物濫用；（3）有心律失常、心肌梗死、失代償性心力衰竭病、癲癇史，ECG提示有QTc間期延長超過500 msec。

2008年12月～2009年4月共入組60例受試者，試驗組、對照組各30例。試驗組男16例，女14例，年齡20～54歲，病程2～21年，BPRS量表總分41～59分。對照組男17例，女13例；年齡 20～54歲，病程 1～23年，BPRS量表總分 41～58分。兩組間性別構(gòu)成、年齡、病程、BPRS量表評分差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞ 0.05），具有可比性。

1.2 研究方法

符合入組條件的患者按1∶1比例隨機(jī)分配進(jìn)入齊拉西酮試驗組和氟哌啶醇對照組，分別予以肌內(nèi)注射齊拉西酮或氟哌啶醇治療3 d（72 h）。試驗組齊拉西酮注射液的初始劑量是10 mg，可根據(jù)需要追加劑量，總劑量不超過40 mg。對照組氟哌啶醇注射液首次劑量為5 mg，可根據(jù)需要追加劑量，總劑量不超過20 mg。

研究訪視包括篩選訪視、基線訪視以及肌注第一劑藥物后的2、4、24、48 h和72 h的訪視（將肌注第一劑藥物作為治療起始，治療后72 h作為治療終點）。整個72 h研究期間評價患者的療效和不良事件。

療效評價采用簡明精神評定量表（BPRS）總分從基線到研究終點的改變。安全性和耐受性評價采用Simpson-Angus錐體外系反應(yīng)量表，同時登記不良事件，均檢測血液常規(guī)、生化、心電圖等。

評定者在研究前接受一致性培訓(xùn)，于每次訪視時對患者進(jìn)行有關(guān)量表的盲態(tài)評分。

1.3 統(tǒng)計分析

采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件包進(jìn)行分析。試驗組、對照組的正態(tài)分布數(shù)據(jù)的組間比較采用獨立樣本的t檢驗。試驗組、對照組治療前后的比較采用配對樣本的t檢驗，對治療前后的BPRS量表總分進(jìn)行比較。非正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用Wilcoxon秩和檢驗，計數(shù)資料的比較采用卡方檢驗。雙側(cè)檢驗，檢驗水準(zhǔn)以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義，P＜0.01為差異有高度統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 試驗組、對照組治療前后BPRS量表總分的比較

對照組治療前后的比較采用配對t檢驗。治療后2 h觀察點與基線比較，試驗組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.17），而對照組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.037）。試驗組、對照組其余各個治療時點與其基線比較，差異均有高度統(tǒng)計學(xué)意義 （P<0.01）。試驗組、對照組各個治療時點組間的比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

2.2 耐受性和安全性評價

試驗組、對照組在基線和治療后72 h內(nèi)生命體征平穩(wěn)，所有患者QTc間期均不超過500 ms。兩組治療前后比較采用配對樣本t檢驗的方法，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義 （P=0.973，0.585）。對兩組基線QTc值進(jìn)行比較，采用獨立樣本t檢驗，顯示差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.049）。對兩組患者基線的QTc值作為協(xié)變量，對治療后的QTc值采用協(xié)方差分析，顯示差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.094），表明兩組治療后QTc間期的差異可能源于入組患者樣本的偏倚。

表1 兩組治療后BPRS總分組間的比較及分別與其基線的比較（±s）

表1 兩組治療后BPRS總分組間的比較及分別與其基線的比較（±s）

注：治療各時點與其基線的比較：#P>0.05，*P<0.05，**P<0.01

時點 試驗組（n=30） 對照組（n=30） 組間P值基線治療后2 h治療后4 h治療后24 h治療后48 h治療后72 h 45.55±6.21 41.55±13.53#39.40±11.24**37.90±11.00**33.40±10.06**33.00±9.21**44.05±4.30 37.30±9.48*34.80±8.31**33.90±9.00**31.35±7.07**28.45±6.63**0.380 0.261 0.154 0.223 0.464 0.081

2.3 兩組不良事件比較

試驗組共發(fā)生不良事件11例（36.7%），為嗜睡、惡心、嘔吐、頭痛、頭昏，均為輕度，未予特殊處理，試驗組未出現(xiàn)錐體外系反應(yīng)；對照組不良事件共發(fā)生16例（53.3%），有惡心、嘔吐、頭昏、錐體外系反應(yīng)，程度輕到中度，其中對照組發(fā)生錐體外系反應(yīng)11例（震顫1例、急性肌張力障礙7例、靜坐不能3例）。兩組間錐體外系反應(yīng)發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.003）。

試驗組、對照組Simpson量表評分治療后72 h與基線的比較采用配對t檢驗，結(jié)果顯示試驗組在治療前后差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.16），而對照組治療前后差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.02）。試驗組、對照組治療前后Simpson量表評分的組間比較，采用獨立樣本t檢驗，顯示基線時差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.08），治療后 72 h 差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.016），表明錐體外系反應(yīng)試驗組輕于對照組。見表2。

表2 治療前后Simpson量表評分的比較（±s）

表2 治療前后Simpson量表評分的比較（±s）

時點 試驗組（n=30） 對照組（n=30）基線治療后72 h 1.35±2.30 1.55±2.44 1.10±3.45 3.25±6.91

3 討論

3.1 齊拉西酮療效分析

本研究試驗組BPRS量表總分在治療后4、24、48 h和72 h與基線的比較，癥狀改善顯著，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。試驗組、對照組兩組間在各個時點BPRS量表總分、各時點相對于基線的減分差異無統(tǒng)計學(xué)意義，表明齊拉西酮注射液能夠有效地控制精神分裂癥激越癥狀，療效與氟哌啶醇相當(dāng)，并與既往的文獻(xiàn)報道一致[1-2]。

Brook S等[3]將急性激越的受試者隨機(jī)分配至齊拉西酮注射液（n=90）治療組和氟哌啶醇注射液（n=42）治療組，為期3 d不定劑量肌注治療，盲態(tài)下于基線和每24小時進(jìn)行采用BPRS量表評估，發(fā)現(xiàn)齊拉西酮組BPRS減分百分比為14%，而氟哌啶醇組BPRS減分百分比為7%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），提示控制激越癥狀，齊拉西酮注射液的療效優(yōu)于氟哌啶醇注射液。本研究發(fā)現(xiàn)兩組療效相當(dāng)，齊拉西酮注射液未顯示出療效更優(yōu)越，推測可能與試驗組齊拉西酮注射劑量偏低，部分患者未能達(dá)到充分的治療效果有關(guān)。

試驗組齊拉西酮治療2 h后BPRS量表總分與基線比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，癥狀改善不顯著；而氟哌啶醇對照組治療2 h后BPRS量表總分與基線比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，表明齊拉西酮起效沒有氟哌啶醇迅速。但國外資料表明齊拉西酮在注射2 h后即可改善癥狀。筆者推測本研究中齊拉西酮起始劑量為10 mg，劑量可能偏低，建議對于興奮激越癥狀嚴(yán)重的患者，齊拉西酮注射液起始劑量即可為20 mg。Daniel D等[4-5]也認(rèn)為齊拉西酮10 mg可能存在治療不足。

3.2 耐受性和安全性評價

試驗組不良反應(yīng)輕微，未出現(xiàn)錐體外系反應(yīng)，顯示了齊拉西酮良好的耐受性和安全性，未出現(xiàn)錐體外系反應(yīng)，可能與樣本量較少有關(guān)。既往研究表明，與氟哌啶醇比較，齊拉西酮導(dǎo)致的錐體外系不良反應(yīng)、靜坐不能等副作用輕微，從而提高了患者治療的依從性。有學(xué)者指出，齊拉西酮能夠減少錐體外系反應(yīng)的機(jī)制源于其對五羥色胺2A受體的高親和力（是多巴胺D2受體親和力的11倍）[6]。

QTc間期延長是齊拉西酮較為常見的不良反應(yīng)。本研究試驗組QTc值最高為461 msec，統(tǒng)計分析顯示齊拉西酮對QTC間期并無明顯影響。本研究所有受試者中均無嚴(yán)重的心臟疾病史，故結(jié)果尚不能推廣到有心臟疾病史的患者。國外也有將齊拉西酮用于有心臟疾病病史的患者。其研究表明，具有QT間期延長病史的患者（包括先天性長QT間期綜合征），近期出現(xiàn)急性心力衰竭的患者應(yīng)禁用齊拉西酮。齊拉西酮禁忌與在藥效學(xué)方面能夠延長QT間期的藥物，或者在處方信息中禁用于有QT間期延長患者的藥物合用[7-8]。

齊拉西酮針劑是一種新型非典型抗精神病藥。該藥除了對5-HT1A受體具有高度親和力和激動作用外，同時對D2受體、5-HT2A受體、5-HT2c受體和5-HT1D受體具有高親和力和拮抗作用，其對組胺H1受體具有中等親和力，對包括M膽堿能受體在內(nèi)的其他受體、結(jié)合位點未見親和力。齊拉西酮注射液主要是通過拮抗多巴胺D2受體和5-HT2A受體以改善精神分裂癥陽性癥狀，急性激越癥狀等，而對其他相似親和力受體的拮抗作用可能是導(dǎo)致其他治療作用和不良反應(yīng)的原因[9-11]。

對于急性激越患者的成功治療是短期和長期預(yù)后的關(guān)鍵因素。本研究表明齊拉西酮注射液能夠快速起效，療效與氟哌啶醇注射液相當(dāng)，在耐受性方面相對于氟哌啶醇又有明顯的優(yōu)勢，這都提示齊拉西酮注射液能夠用于替代傳統(tǒng)的抗精神病藥注射劑型。齊拉西酮注射液療效確切，安全性高，依從性好，值得在臨床推廣使用。

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