司小北，張碩，劉蔚

脈搏波傳導速度（pulse wave velocity，PWV）是評價外周動脈硬化的一項重要指標，已被證實是高血壓病患者出現(xiàn)心血管事件的獨立危險因素之一[1,2]。多項研究表明，降壓藥物在降壓的同時可降低PWV，降低動脈硬化程度[3]，從而減少心血管事件的發(fā)生，其中血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）尤為引人關注。目前雖已有多項隨機、雙盲臨床試驗[4-7]報道了ARB類藥物具有降低PWV的作用，但納入病例均較少，且尚未見大樣本、多中心、隨機雙盲的臨床試驗證據(jù)。本研究旨在利用Meta分析的方法進一步探討ARB類藥物對高血壓病患者PWV水平的影響。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準

1.1.1 研究類型 納入文獻的研究類型為前瞻性臨床試驗，包括前瞻性隊列研究、隨機對照研究及使用ARB類藥物患者的自身前后對照研究。

1.1.2 研究對象 研究對象為明確診斷的原發(fā)性高血壓病患者，年齡在18歲～80歲之間。在未使用降壓藥物的情況下，收縮壓≥140mmHg（1 mmHg=0.133kPa）和（或）舒張壓≥90mmHg。

1.1.3 干預措施 將納入患者分為觀察組和對照組，觀察組予ARB類藥物干預，對照組則予以安慰劑或其它類型降壓藥物治療。其中，各試驗組所用藥物（或安慰劑）須為單一藥物。

1.1.4 結局指標 治療后（試驗結束時）患者的血壓值和PWV水平。

1.1.5 排除標準 ①原發(fā)性高血壓患者同時合并其它疾??；②入選文獻所用統(tǒng)計學方法無法進行Meta分析（如Wilcoxon檢驗）。

1.2 文獻檢索 通過在國內外多個數(shù)據(jù)庫檢索獲取相關文獻。外文檢索使用數(shù)據(jù)庫為Medline、Embase和Cochrane Central Register of Controlled Trial。檢索詞為“angiotensin-Ⅱ receptor blocker/ARB”、“pulse wave velocity/PWV”、“hypertension”，并限定為：“humans”、“clinical trials”及“all languages”。中文檢索使用中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)、中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方網(wǎng)絡數(shù)據(jù)庫、維普網(wǎng)絡數(shù)據(jù)庫，檢索詞為“血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑/ARB”、“脈搏波傳導速度/PWV”、“高血壓”。此外還通過查閱論文參考文獻以進行手工檢索，并在必要時聯(lián)系作者以獲取全文。上述檢索均未設定時間限制。

1.3 資料提取 本研究由2名獨立的研究者分別判斷各候選文獻是否符合上述納入標準，若對某一文獻納入與否意見不一，可通過討論并請教相關專家解決，隨后通過標準的數(shù)據(jù)表格形式對納入文獻的所有數(shù)據(jù)進行提取。

1.4 質量評價 應用Jadad評分[8]對文獻進行質量評價。評價標準：隨機為1～2分（2分：描述正確的隨機方法；1分：作者敘述為隨機）；盲法為0～2分（2分：患者和試驗者雙盲，且敘述其方法；1分：敘述為雙盲；0分：未敘述為雙盲）；是否描述退出標準及退出原因為0～1分（描述為1分，未描述為0分）。1～2分為低質量文獻，3～5分為高質量文獻。如果意見不一，通過討論并請教相關專家解決。

1.5 統(tǒng)計學分析 采用Comprehensive Meta-analysis 2.0軟件對納入文獻進行Begg’s檢驗和Egger’s檢驗以明確有無發(fā)表偏倚。其中Begg’s檢驗所得Kendall’s相關系數(shù)越接近1或Egger’s檢驗所得線性回歸方程截距越接近10，則發(fā)表偏倚越顯著。使用統(tǒng)計學軟件Rev Man 5.0對納入文獻的數(shù)據(jù)繪制漏斗圖以檢驗有無發(fā)表偏倚，采用Q檢驗和χ2檢驗并在此基礎上借助I2確定異質性大小，如I2＞50%，則認為納入文獻異質。若納入文獻同質，則采用固定效應模型分析，若納入文獻異質，則采用隨機效應模型分析，以α=0.05為檢驗水準。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 共檢索出英文文獻23篇，中文文獻15篇。初步閱讀文章題目和摘要后，排除不相關文獻11篇；仔細閱讀全文后，再排除17篇，最終納入文獻10篇[4-6,9-15]。

2.2 納入文獻的一般特征、入選和排除標準 納入的10篇文獻中英文文獻7篇[4-6,9-11,15]，中文文獻2篇[13,14]，日文文獻1篇[12]，包括高血壓病患者327例。納入研究分別來自日本[4,9,10,12,15]、韓國[11]、英國[5]、波蘭[6]和中國[13,14]。其中采用肱-踝動脈脈搏波傳導速度（brachial-ankle PWV，baPWV）者7篇[4,9-12,14,15]，采用頸-股動脈脈搏波傳導速度（carotid-femoral PWV，cfPWV）者3篇[5,6,13]。各納入文獻的一般特征、入選和排除標準見表1。

2.3 ARB類藥物和鈣離子拮抗劑類藥物對收縮壓和舒張壓的影響 共有4項研究[4,6,9,14]比較了ARB類藥物和CCB類藥物對收縮壓和舒張壓影響。兩類藥物組患者收縮壓比較，χ2=0.93，P =0.82，I2=0，采用固定效應模型；兩組舒張壓比較，χ2=6.85，P=0.08，I2=56%，采用隨機效應模型。納入研究基線時ARB組和CCB組患者收縮壓和舒張壓均無統(tǒng)計學差異。研究結束時，CCB組患者收縮壓顯著低于ARB組（P=0.01，圖1），舒張壓則無統(tǒng)計學差異（P＞0.05，圖2）。

2.4 ARB類藥物治療后患者PWV水平變化 經(jīng)異質性檢驗發(fā)現(xiàn)，納入文獻異質性明顯（χ2=116.5，P＜0.01，I2=91%），故采用隨機效應模型進行合并分析。結果顯示，高血壓患者在使用ARB類藥物后PWV值較用藥前平均降低1.11m/s（95%CI: 0.53～1.70，圖3），差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.01）。

2.5 ARB類與CCB類藥物對PWV的影響差異 本研究納入的文獻中，有5項研究[4,6,9,12,14]比較了ARB類藥物與CCB類藥物對PWV水平影響的差異。結果顯示，在分別應用ARB類藥物和CCB類藥物后，ARB類藥物組PWV水平均值低于CCB類藥物組，差值為0.16 m/s（95%CI:-0.53～0.22，圖4），但差異無統(tǒng)計學意義（P =0.28）。

2.6 發(fā)表偏倚評價和敏感性分析 對ARB類藥物使用前后患者PWV水平的比較研究，漏斗圖不對稱（圖5），用Begg’s檢驗，結果Kendall’s相關系數(shù)為0.564，Egger’s檢驗顯示，線性回歸方程截距為7.575，均提示存在發(fā)表偏倚。

ARB類藥物與CCB類藥物對PWV水平影響的比較研究，漏斗圖不對稱（圖6），Begg’s檢驗顯示Kendall’s相關系數(shù)為0.867，Egger’s檢驗顯示線性回歸方程截距為3.456，均提示存在發(fā)表偏倚。

3 討論

高血壓是外周動脈硬化的重要危險因素，積極控制血壓和選擇合理的降壓藥，可以延緩動脈硬化的進展。PWV是大動脈硬化的評價指標之一，是間斷性心室射血產生的脈搏波以一定速度在動脈樹上傳播的結果，因此，PWV由動脈壁的彈性、幾何形狀及血液密度決定[15]。PWV可直接反映動脈彈性的改變[16]，同時間接反映大動脈的擴張性。流行病學研究結果顯示，與舒張壓相比，高血壓病患者收縮壓水平是發(fā)生心血管事件更重要的預測指標；同時，脈壓增寬也被證實是心血管事件發(fā)生的獨立危險因素[17]。而動脈硬化程度恰恰是決定脈壓的主要因素之一[18]。因此，降低高血壓病患者PWV水平則可減少心血管不良事件的發(fā)生[2]。而這一結論的產生使得PWV成為了高血壓研究領域的又一新關注點。

表1 各納入文獻的一般特征與質量方法學評價

圖1 試驗結束時ARB組和CCB組患者收縮壓水平比較

圖2 試驗結束時ARB組和CCB組患者舒張壓水平比較

圖3 應用ARB類藥物對PWV的影響

圖4 ARB類藥物和CCB類藥物對PWV影響的比較

圖5 ARB類藥物對PWV水平影響的文獻漏斗圖

圖6 ARB類藥物和CCB類藥物對PWV水平影響的文獻漏斗圖

ARB類藥物突出的優(yōu)勢在于其發(fā)揮降壓作用的同時具有靶器官保護作用，近年來，LIFE[19]、RENAAL[20]和MORE[21]等研究證明，ARB類藥物可降低糖尿病或腎病患者的蛋白尿及微量白蛋白尿，保護靶器官，降低心血管事件的風險。因此各國高血壓指南一致推薦ARB類藥物用于高血壓病伴外周動脈硬化、左心室肥厚、心力衰竭、糖尿病腎病、冠心病、蛋白尿等患者[22,23]。ARB類藥物的靶器官保護作用與其抑制血管緊張素Ⅱ在器官重塑中的作用有關。為進一步研究ARB類藥物在高血壓患者血管保護中的作用，我們對近年來ARB類藥物對高血壓患者PWV水平的影響進行了Meta分析。本研究結果顯示，ARB類藥物治療后可顯著降低高血壓患者的PWV水平，并具有統(tǒng)計學差異。但是ARB類藥物降低收縮壓的作用不如CCB類藥物，兩者之間存在統(tǒng)計學差異，對舒張壓的影響兩者類似，無統(tǒng)計學差異，說明ARB類藥物對PWV水平的影響不僅僅源于血壓水平的降低，可能還與其血管保護作用有關。除ARB類藥物以外，以往還有多項研究報道了其他類降壓藥也具有降低PWV的作用。Mallareddy等[24]的一項Meta分析證實，ACEI類藥物具有降低PWV水平的作用。Mahmud等[25]的一項隨機單盲對照試驗顯示，阿替洛爾和奈必洛爾兩種β受體阻滯劑均具有降低PWV水平的作用。Kithas等[26]的RCT研究證實，氫氯噻嗪和螺內酯也具有降低PWV水平的作用。但以往的研究少有兩類降壓藥之間對于PWV水平影響的比較。

ARB類藥物能夠降低PWV水平，達到保護血管的目的，但作用機制尚未明確。除降壓作用外，可能還與其改善血管內皮功能有關[11]。有實驗表明，ARB類藥物改善血管內皮功能的作用主要通過激活過氧化物酶增殖子活化受體γ（peroxisome proliferators-activated receptor γ，PPARγ），介導抗炎反應和抗氧化作用而得以實現(xiàn)[27]。同時，ARB類藥物還可以通過降低膽固醇和降壓作用以進一步減緩動脈損傷，抑制動脈粥樣硬化過程[28]。此外，ARB類藥物還有提升機體內脂肪連接素（adiponectin）的濃度以改善胰島素抵抗的作用[27]。

雖然本研究按照既定的標準所納入的文獻均報道了ARB類藥物具有降低PWV水平的作用，但以往亦不乏陰性結果的研究[29]。這可能與上述納入文獻存在發(fā)表偏倚有關。本研究中異質性檢驗顯示納入文獻異質，可能有如下原因：①納入研究的研究類型、研究方法不統(tǒng)一；②各研究所用試驗藥物不同，試驗持續(xù)時間長短不一；③各研究中入組患者的納入標準不統(tǒng)一；④各研究所采用的PWV測量方式不同。本研究采用Meta分析的方法，通過數(shù)據(jù)庫檢索、手工檢索、聯(lián)系作者等方法，收集相關的臨床試驗，但納入文獻病例數(shù)相對較少。納入文獻異質，且現(xiàn)有文獻存在發(fā)表偏倚，這些因素都可能影響本研究結果的可靠性，今后還需要更多的臨床隨機對照研究以進一步證實。

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