馮藝 周宇紅

（復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院分部腫瘤內(nèi)科，上海 200052）

原始神經(jīng)外胚層瘤（primitive neuroectodermal tumor，PNET）在1984年被Jaffe等［1］首先描述，它是由區(qū)域性分葉狀生長(zhǎng)的數(shù)量不等的Homer－Wright菊形團(tuán)排列的未分化小細(xì)胞組成，它是起源于神經(jīng)外胚葉的腫瘤，特異性神經(jīng)烯醇化酶（NSE）多為陽(yáng)性。該腫瘤不僅發(fā)生在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，也發(fā)生骨、軟組織中。外周性原始神經(jīng)外胚層瘤（peripheral PNET，pPNET）與骨及軟組織尤文氏肉瘤、胸壁小圓細(xì)胞腫瘤（Askin瘤）共同組成尤文氏肉瘤家族腫瘤（Ewing’s sarcoma family of tumors，ESFT）。ESFT病理上表現(xiàn)為均勻一致的小圓細(xì)胞，呈片狀或巢狀分布，其核仁不規(guī)則、胞質(zhì)少、核分裂相易見(jiàn)［2］。ESFT由于在發(fā)生機(jī)制及形態(tài)學(xué)上的一致性，臨床分類較難，故在診斷、治療、預(yù)后等方面相似，往往被視為一類疾病。ESFT發(fā)病罕見(jiàn)，在兒童期惡性腫瘤中僅占3%；發(fā)病年齡＜20歲者占總發(fā)病率的80%，男女比例為1.3：1～1.5：1，白種人多于亞洲及非洲人。約26%的患者在初次診斷時(shí)已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，一旦轉(zhuǎn)移長(zhǎng)期存活率僅20%；即使是未發(fā)生轉(zhuǎn)移的ESFT患者也存在早期血液學(xué)播散可能［2］。因此，無(wú)論是疾病局限或是臨床已發(fā)生轉(zhuǎn)移者都應(yīng)該接受多學(xué)科治療，包括針對(duì)局部的手術(shù)或放療以及針對(duì)全身的多藥聯(lián)合化療。通過(guò)多學(xué)科治療，ESFT5年生存率已從20世紀(jì)60年代的20%提高至目前的50%［3］。本研究總結(jié)我院近年來(lái)收治的15例pPNET患者的臨床特點(diǎn)，旨在為pPNET的診療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 我院2006年6月—2011年5月收治pPNET患者15例，其中男性7例，女性8例；發(fā)病年齡11～55歲，中位年齡23歲；原發(fā)部位：骨6例，軟組織4例，胸壁1例，縱隔1例，后腹膜1例，腎臟1例，頭皮1例。臨床上多以局限性增大的局部腫塊起病，可伴有腫脹、疼痛、肢體感覺(jué)異常及活動(dòng)障礙。部分患者因原發(fā)部位不同，表現(xiàn)為咳嗽、咳痰、咯血、胸悶、氣促、發(fā)熱、高血壓等癥狀。初診時(shí)即有5例出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（骨3例、肺1例、肺和盆腔1例）。

1.2 診斷 所有病例均經(jīng)病理確診，其中12例經(jīng)手術(shù)切除病理確診，3例經(jīng)穿刺活檢病理確診。pPNET診斷基于細(xì)胞學(xué)形態(tài)、CD99陽(yáng)性及免疫組化至少含有2種以上不同神經(jīng)內(nèi)分泌顆粒如神經(jīng)烯醇化酶、S－100、CD56、突觸素、嗜鉻粒蛋白，且需除外小細(xì)胞癌、神經(jīng)內(nèi)分泌癌、惡性黑色素瘤及淋巴瘤等常見(jiàn)小細(xì)胞腫瘤。所有病例均未行染色體易位檢查。

1.3 治療方法 所有病例均采用多學(xué)科治療，局部治療包括手術(shù)或放療以及全身化療。其中3例行根治性手術(shù)＋放療＋化療，2例行根治性手術(shù)＋化療，1例行根治性手術(shù)＋放療＋復(fù)發(fā)后化療，1例行根治性手術(shù)＋復(fù)發(fā)后化療＋第2次手術(shù)＋化療，1例行姑息性手術(shù)＋放療＋化療＋介入治療，2例行姑息性手術(shù)＋化療，3例行姑息性放療＋化療，2例行姑息性化療＋減瘤術(shù)?；煼桨覆捎?藥聯(lián)合或2藥聯(lián)合。3藥聯(lián)合：異環(huán)磷酰胺／環(huán)磷酰胺＋蒽環(huán)類藥物（阿霉素或表阿霉素）＋順鉑、異環(huán)磷酰胺＋阿霉素＋氮烯米胺、異環(huán)磷酰胺／環(huán)磷酰胺＋阿霉素＋長(zhǎng)春新堿；2藥聯(lián)合：異環(huán)磷酰胺＋依托泊甙、異環(huán)磷酰胺＋阿霉素。見(jiàn)表1。

1.4 化療不良反應(yīng)及療效評(píng)估 15例患者中接受輔助化療5例，姑息化療10例。所有病例均進(jìn)行不良反應(yīng)評(píng)估，根據(jù)美國(guó)國(guó)立癌癥研究所常見(jiàn)毒性事件標(biāo)準(zhǔn)（NCI－CTCAE標(biāo)準(zhǔn)）。姑息化療的患者，每2～3周期化療后根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評(píng)估。完全緩解（complete response，CR）：腫瘤完全消失持續(xù)4周，部分緩解（partial response，PR）：腫瘤縮小＞50%持續(xù)4周，疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）：腫瘤縮?。?0%或增大＜25%，疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）：腫瘤增大＞25%或出現(xiàn)新病灶。

2 結(jié) 果

2.1 療效 5例輔助化療的患者隨訪至2011年6月尚無(wú)病例出現(xiàn)進(jìn)展（隨訪期6～42個(gè)月，中位隨訪時(shí)間21個(gè)月）。10例姑息化療的患者中，CR1例、PR3例、SD3例、PD3例（2例病死），總有效率（CR＋PR＋SD）達(dá)70%；3例PD患者疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）分別為2.4、7、8個(gè)月。

2.2 不良反應(yīng) 15例患者化療后出現(xiàn)Ⅰ～Ⅱ度骨髓抑制7例，Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制8例，均未發(fā)生嚴(yán)重感染；Ⅰ～Ⅱ度胃腸道反應(yīng)14例，僅1例發(fā)生Ⅲ度胃腸道反應(yīng)；隨訪至2011年6月，存活患者中未發(fā)現(xiàn)明顯心臟毒性。共有7例進(jìn)行（長(zhǎng)春新堿＋多柔比星＋環(huán)磷酰胺或異環(huán)磷酰胺＋依托泊甙）交替方案的治療，中位療程數(shù)為7（3～8）；其不良反應(yīng)主要為血液學(xué)毒性，Ⅰ～Ⅱ度骨髓抑制1例，Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制6例，多數(shù)患者進(jìn)行了預(yù)防性升白細(xì)胞治療，未發(fā)生嚴(yán)重感染；胃腸道反應(yīng)多為Ⅰ～Ⅱ度，可耐受。

表1 15例外周性原始神經(jīng)外胚層瘤患者的治療方法及化療方案

2.3 生存時(shí)間觀察 所有患者均獲得隨訪，隨訪截止時(shí)間為2011年6月，中位隨訪時(shí)間21個(gè)月，15例患者僅有2例病死，均死于疾病進(jìn)展。全組病例均未達(dá)到中位生存期。

3 結(jié) 論

目前pPNET的治療多參考Ewing’s肉瘤，對(duì)于病灶局限者，2011年版美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)推薦的治療模式是3～6個(gè)月的新輔助化療＋局部治療（手術(shù)或聯(lián)合放療）＋7～12個(gè)月的術(shù)后輔助化療。臨床試驗(yàn)均［4］證實(shí)VACD方案（長(zhǎng)春新堿＋放線菌素D＋環(huán)磷酰胺＋多柔比星）在局控率及5年無(wú)事件生存率（EFS）方面均優(yōu)于VAC方案（長(zhǎng)春新堿＋放線菌素D＋環(huán)磷酰胺）（局控率為96% 與86%，5年 EFS為60%與24%）。INT－0091試驗(yàn)［5］則證實(shí)VACD方案與IE方案（異環(huán)磷酰胺＋依托泊甙）交替應(yīng)用可使初發(fā)腫瘤巨大者或者病灶原發(fā)于骨盆者獲益［5］。在北美VDC方案（長(zhǎng)春新堿＋多柔比星＋環(huán)磷酰胺）／IE方案交替已作為標(biāo)準(zhǔn)治療方案。對(duì)于提高劑量密度是否能使臨床獲益目前尚存在爭(zhēng)議，POG－9354試驗(yàn)顯示，縮短總治療時(shí)間（30周與48周）但藥物累及劑量相似，總生存時(shí)間和5年EFS無(wú)差異［6］；而 AEWS－0031試驗(yàn)顯示，縮短化療間歇（3周 與2周）并增加劑量密度33%，能顯著改善18歲以下患者的生存率和3年EFS（P＝0.028）［7］。2011年版Ewing’s Sarcoma NCCN 中，推薦的初次治療方案可選擇VAC方案（長(zhǎng)春新堿＋多柔比星＋環(huán)磷酰胺）、VAC／IE方案（長(zhǎng)春新堿＋多柔比星＋環(huán)磷酰胺／異環(huán)磷酰胺＋依托泊甙交替）、VIDE方案（長(zhǎng)春新堿＋異環(huán)磷酰胺＋多柔比星＋依托泊甙）或VAI方案（長(zhǎng)春新堿＋多柔比星＋異環(huán)磷酰胺）；復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的挽救治療方案可選擇環(huán)磷酰胺＋拓?fù)涮婵?、替莫唑胺＋伊立替康、IE方案、ICE方案（異環(huán)磷酰胺＋卡鉑＋依托泊甙）或GT方案（吉西他濱＋多西他賽）。

本研究15例PNET均采用多學(xué)科治療，但遺憾的是無(wú)病例進(jìn)行術(shù)前新輔助化療，這可能與該病患病率低以及外科醫(yī)師缺乏必要的認(rèn)識(shí)有關(guān)。INT－0091及POG－9354均顯示術(shù)前多藥新輔助化療能使大多數(shù)患者降期，并因此增加了鏡下切緣陰性完整切除的可能性［5－6］。在化療方案選擇方面，我科早期多選用以烷化劑和蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)的方案；近兩年根據(jù)Ewing’s Sarcoma NCCN指南推薦，首選VAC／IE交替方案，且建議療程至少7個(gè)月。對(duì)于存在預(yù)后不良因素者（如初發(fā)時(shí)即有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、原發(fā)脊柱或骨盆等中軸骨、初發(fā)時(shí)伴有發(fā)熱、貧血以及白細(xì)胞、血沉及乳酸脫氫酶升高者）建議療程至少1年。本研究共有7例進(jìn)行了VAC／IE方案交替治療，中位療程數(shù)7（3～8）。不良反應(yīng)主要為血液學(xué)毒性，Ⅰ～Ⅱ度骨髓抑制1例，Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制6例；胃腸道反應(yīng)多Ⅰ～Ⅱ度，可耐受；隨訪至2011年6月7例均存活，未發(fā)現(xiàn)明顯心臟毒性；10例姑息化療患者中，總反應(yīng)率達(dá)70%，PD3例（TTP分別為2.4、7、8個(gè)月）。3例PD患者中2例病死，1例未病死病例TTP短，僅2.4個(gè)月。該患者姑息術(shù)后化療效果欠佳，腫瘤累及范圍廣，但因及早進(jìn)行了介入治療、局部放療等多學(xué)科干預(yù)，可能有效抑制了腫瘤的發(fā)展，隨訪期滿已存活7個(gè)月。10例姑息化療患者中，有2例為根治性治療后復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)時(shí)間均小于2年，有文獻(xiàn)［7］報(bào)道2年內(nèi)復(fù)發(fā)者5年生存率僅7%，而2年后復(fù)發(fā)者5年生存率可達(dá)30%；其中，1例為根治術(shù)聯(lián)合放療后18個(gè)月復(fù)發(fā)，另1例為根治術(shù)后12個(gè)月復(fù)發(fā)，提示當(dāng)手術(shù)切緣有可疑陽(yáng)性時(shí)行放療可改善生存，延遲復(fù)發(fā)。

近20年來(lái)pPNET的治療已進(jìn)入平臺(tái)期，病灶局限者5年EFS為60%～70%，復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移者5年EFS＜20%，且不能通過(guò)大劑量化療或造血干細(xì)胞移植來(lái)改善。傳統(tǒng)細(xì)胞毒藥物療效的局限性促使我們急切盼望靶向治療時(shí)代的來(lái)臨。但靶向治療的研究多處于動(dòng)物及體內(nèi)I、Ⅱ期階段，靶向藥物是否需與化療聯(lián)合、其最佳的治療劑量及安全性尚需進(jìn)一步探究。

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