趙志剛，謝志融，陳靠山

(皖南醫(yī)學(xué)院 藥學(xué)系，安徽 蕪湖 241002)

乙酰水楊酸(ASA)又稱阿司匹林(Aspirin，ASP)，是常用的非甾體類抗炎藥和非選擇性環(huán)氧化酶(cox)抑制藥，廣泛應(yīng)用于抗炎、抗風(fēng)濕;還可以預(yù)防心腦血管病如冠心病、心肌梗死、腦梗死、偏頭痛等的發(fā)病和短暫性缺血發(fā)作［1－2］;近年又發(fā)現(xiàn)乙酰水楊酸還可以用于乳腺癌、卵巢癌、食道癌、直腸結(jié)腸癌等多種癌癥的防治［3］;最新研究表明乙酰水楊酸和雷洛昔分等藥物聯(lián)合在取代激素療法方面也有很大的研究價值［4］。

乙酰水楊酸傳統(tǒng)的合成方法是以濃硫酸作催化劑，乙酸酐和水楊酸作原料經(jīng)?；磻?yīng)而得到，該方法存在產(chǎn)率低、副反應(yīng)多、濃硫酸對環(huán)境污染大等缺點［5］。因此，乙酰水楊酸生產(chǎn)工藝的新突破依賴于綠色、高效的新型催化劑的發(fā)現(xiàn)和使用。目前新開發(fā)的催化劑主要有酸性、堿性兩種，酸性主要有酸性離子液體［6］、草酸［7］、對甲苯磺酸［8］、NiSO4［9］、檸檬酸［10］等;堿性的主要有吡啶［3］、碳酸鉀、乙酸鈉［11］、氫氧化鈉［12］等。

強酸性離子交換樹脂作為酯化反應(yīng)催化劑再生后可以重復(fù)使用，不僅催化效果好，對環(huán)境污染小，還可以簡化產(chǎn)品的提純分離過程，降低能耗，是一種具有廣泛應(yīng)用前景的新型催化劑。本實驗采用001×7 強酸性苯乙烯系陽離子交換樹脂作為催化劑進行乙酰水楊酸的催化合成研究。

001 ×7 強酸性苯乙烯系陽離子交換樹脂是在苯乙烯-二乙烯苯共聚基體上帶有磺酸基(-SO3H)的離子交換樹脂，屬強酸性，由于含有H+，故能起到常規(guī)酸相同的催化作用;其催化效率除與樹脂性質(zhì)有關(guān)外，一定范圍內(nèi)還與單位質(zhì)量反應(yīng)物中催化劑表面積呈正比關(guān)系。

1 實驗部分

1.1 實驗原理

1.2 儀器與試劑 X-4A 型顯微熔點測定儀(北京福凱儀器有限公司)、Nicolet380 智能傅立葉紅外光譜儀(Thermo 公司)、DF-101S 集熱式恒溫加熱攪拌器(上海石英儀器有限公司)。

001 ×7 苯乙烯系陽離子交換樹脂(出廠類型:H 型，工業(yè)品)、水楊酸(分析純)、乙酸酐(分析純)、95%乙醇(分析純)、HCl(分析純)、碳酸氫鈉(分析純)。

1.3 實驗過程

1.3.1 催化劑活化處理 將樹脂用95%乙醇浸泡并攪拌8 h，真空抽濾，水洗去樹脂中的乙醇，用2 mol/L的HCl 浸泡24 h，抽濾，再用2 mol/L 的HCl浸泡12 h，蒸餾水洗滌樹脂至中性，40 ℃真空烘干。

1.3.2 乙酰水楊酸合成與純化 在配有攪拌、溫度計、回流冷凝管的干燥三口燒瓶中，加入水楊酸2.76 g、乙酸酐若干、陽離子交換樹脂若干，開動攪拌，水浴加熱到設(shè)定溫度后反應(yīng)若干時間，趁熱過濾出催化劑，濾液冷卻至室溫，攪拌狀態(tài)下慢慢向其中加入15 ml 水，靜置析晶、抽濾得粗品;將粗品移至燒杯中，攪拌狀態(tài)下加入飽和碳酸氫鈉40 ml，攪拌至不再有氣泡逸出，濾除不溶的副產(chǎn)物，將濾液慢慢倒入20 ml 6 mol/L 的鹽酸中，析出沉淀，抽濾、冰水洗滌濾餅、干燥得產(chǎn)品乙酰水楊酸。

2 結(jié)果與討論

2.1 產(chǎn)品表征

2.1.1 熔點測定 采用X-4A 型顯微熔點測定儀對6 組不同的實驗產(chǎn)品進行熔點測定，結(jié)果如表1。由測定的6 組熔點數(shù)據(jù)可知產(chǎn)品熔程較短、數(shù)值穩(wěn)定性較好，因而可判斷其純度較高;測定數(shù)值與乙酰水楊酸的標(biāo)準熔點值比較吻合(文獻記載為135℃)，初步判定所得產(chǎn)品為目標(biāo)產(chǎn)物。

表1 熔點測定數(shù)值

表1 (續(xù))

2.1.2 IR 表征 運用Nicolet380 智能傅立葉紅外光譜儀對產(chǎn)品進行紅外吸收光譜測定，數(shù)據(jù)如下，IR(KBr)max，cm-1:3429-3340 為O-H 的伸縮振動峰，3083、3058、3029 為芳烴C-H 的伸縮振動峰，1777 為酯C=O 的伸縮振動峰，1681 為羧酸C=O 的伸縮振動峰，1592、1572、1492 為C=C 的伸縮振動峰，1444、1383 為CH3中C-H 的彎曲振動峰，1264、1210為C-O 的伸縮振動峰，755 為苯環(huán)的鄰位取代所產(chǎn)生的峰。綜合以上分析可以判斷產(chǎn)物為乙酰水楊酸。

2.2 合成工藝優(yōu)化

2.2.1 正交試驗優(yōu)化 為了提高產(chǎn)品產(chǎn)率，考察各反應(yīng)因素對實驗的影響情況，進行了L9(34)正交試驗驗證，試驗因素水平和結(jié)果如表2～4 所示。

表2 L9(34)正交試驗因素水平

表3 L9(34)正交試驗結(jié)果分析

表4 方差分析表

由表3、4 處理結(jié)果可知:①對反應(yīng)產(chǎn)率的影響因素大小排序為反應(yīng)溫度＞酸酐摩爾比＞催化劑用量＞反應(yīng)時間，即反應(yīng)溫度對反應(yīng)產(chǎn)率的影響最大，其他因素次之。②正交試驗得出的最佳反應(yīng)條件組合是A2B2C3D2，即反應(yīng)原料摩爾比(乙酸酐∶水楊酸)為3 ∶1、催化劑用量0.4g(為水楊酸質(zhì)量的14.50%)、反應(yīng)時間120 min、反應(yīng)溫度60℃時乙酰水楊酸的產(chǎn)率最高。③D 因素(即反應(yīng)溫度)對反應(yīng)產(chǎn)率的影響極顯著。采用正交試驗優(yōu)化出的最佳反應(yīng)條件A2B2C3D2重復(fù)3 次實驗乙酰水楊酸產(chǎn)率如表5 所示，取平均值為77.93%。

表5 重復(fù)實驗結(jié)果

2.2.2 催化劑重復(fù)使用效果研究 本實驗還采用2.2.1 中正交試驗的最佳反應(yīng)條件A2B2C3D2對催化劑多次連續(xù)使用后的催化能力進行了研究，結(jié)果如表6。由表6 知，催化劑連續(xù)使用5 次時，催化能力才有明顯下降;對連續(xù)使用過5 次的催化劑采用1.3.1 的方法重新活化后催化能力無明顯降低。

表6 催化劑重復(fù)使用情況

3 結(jié)論

001 ×7 強酸性苯乙烯系陽離子交換樹脂是一種良好的酯化反應(yīng)催化劑，不但具備催化效果好，副反應(yīng)少，對環(huán)境污染小，能重復(fù)使用等優(yōu)點，還能簡化產(chǎn)品的純化分離，降低能耗和生產(chǎn)成本，值得大力推廣應(yīng)用。

采用001 ×7 強酸性苯乙烯系陽離子交換樹脂催化合成乙酰水楊酸的最佳反應(yīng)條件為:反應(yīng)原料摩爾比(乙酸酐∶水楊酸)為3∶1、催化劑用量為水楊酸質(zhì)量的14.50%、反應(yīng)時間120 min、反應(yīng)溫度60℃，該條件下乙酰水楊酸的產(chǎn)率為77.93%;若將該反應(yīng)條件應(yīng)用于工業(yè)生產(chǎn)，對反應(yīng)原料進行適當(dāng)?shù)幕厥绽茫A(yù)計產(chǎn)率還有較大提升空間。

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