謝劍鋒，楊 毅

(東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，江蘇 南京 210009)

全身性感染是臨床的常見病及多發(fā)病，引起強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)，易導(dǎo)致臟器功能障礙、休克甚至死亡［1］。在收住重癥醫(yī)學(xué)科(intensive care unit，ICU)的患者中，1/3～1/2的患者被診斷為全身性感染［2］。盡管抗生素以及復(fù)蘇治療近年來取得了長足進(jìn)步，全身性感染仍然是導(dǎo)致重癥患者死亡的重要原因，病死率高達(dá)30%以上［3］。早期合理的治療可以明顯改善全身性感染患者的預(yù)后［4］，但是，早期治療依賴于早期診斷。然而，由于缺乏特異性的臨床癥狀及體征，全身性感染的早期診斷以及嚴(yán)重性的評估變得非常困難。早期診斷的困難以及在早期對病情的低估，成為了全身性感染治療的兩大主要障礙［5］。探索規(guī)范而有效的診斷方法，實屬當(dāng)務(wù)之急。

機(jī)體發(fā)生全身性感染后，生物標(biāo)記物的改變要早于臨床癥狀和體征，在全身性感染早期診斷上可能具有重要的作用。臨床醫(yī)生也一直致力于尋找一種或一組生物標(biāo)記物進(jìn)行全身性感染的早期診斷。目前約有178種不同的全身性感染的生物標(biāo)記物用于其診斷［6］。目前臨床上常用的包括C反應(yīng)蛋白(CRP)、降鈣素原(PCT)、髓系細(xì)胞表達(dá)的觸發(fā)受體-1(TREM-1)、白介素6(IL-6)等。作為診斷指標(biāo)，全身性感染的生物標(biāo)記物在臨床上起著重要的作用［7］。但遺憾的是，目前沒有一個生物標(biāo)記物能夠明確單獨用于全身性感染的診斷。因此，臨床醫(yī)生有必要清楚各生物標(biāo)記物的特點以及在感染診斷中的作用，以便更好的運(yùn)用于臨床。

1 生物標(biāo)記物有助于全身性感染的診斷

1.1 CRP CRP的臨床應(yīng)用已經(jīng)有80年的歷史，是臨床應(yīng)用最廣泛的生物標(biāo)記物之一。CRP是主要由肝細(xì)胞合成的急性期蛋白，在炎癥反應(yīng)及組織損傷應(yīng)答中迅速產(chǎn)生，刺激發(fā)生后24～48 h血液循環(huán)中CRP濃度急劇增加，并隨著刺激的消失濃度迅速下降。因此，CRP的血清濃度成為了炎癥反應(yīng)的可靠指標(biāo)并被臨床廣泛關(guān)注。研究［8］證實了CRP水平在全身性感染中明顯升高，并隨著感染的控制逐漸下降。

1.2 PCT PCT是降鈣素的前肽，由116個氨基酸組成，正常情況下PCT血漿水平較低。PCT升高主要與內(nèi)毒素的誘導(dǎo)有關(guān)，反應(yīng)了炎癥反應(yīng)的活躍程度，在全身性感染2～4 h內(nèi)即明顯升高，6～8 h達(dá)到高峰。PCT盡管臨床應(yīng)用不足20年，但其全身性感染的診斷價值早就得到證實［9，10］。PCT目前已經(jīng)廣泛運(yùn)用于臨床，研究［11］證實其診斷價值明顯優(yōu)于CRP。

1.3 TREM-1 TREM-1是免疫球蛋白超家族的成員之一，可選擇性表達(dá)于中性粒細(xì)胞和高表達(dá)于CD14的單核細(xì)胞。TREM-1有一個短的細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)閾，當(dāng)與某一配體如細(xì)菌細(xì)胞壁多糖結(jié)合后，可協(xié)同信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子DAP12一起觸發(fā)炎癥細(xì)胞因子的分泌并放大宿主對病原體的免疫應(yīng)答。與非感染性應(yīng)答相反，TREM-1在感染性應(yīng)答反應(yīng)中上調(diào)。被激活的吞噬細(xì)胞表面脫落的可溶性TREM-1(sTREM-1)可在人體體液(如血液、支氣管肺泡灌洗液等)中被定量測定。Bouchon等［12］首次報告TREM-1作為介導(dǎo)膿毒癥的關(guān)鍵介質(zhì)觸發(fā)并擴(kuò)大了炎癥反應(yīng)，結(jié)果顯示機(jī)體在感染時中性粒細(xì)胞和單核/巨噬細(xì)胞表面表達(dá)TREM-1顯著增加。Gibot針對76例全身性感染的患者進(jìn)行血清TREM-1的檢測，提示其有較高的診斷價值。

1.4 IL-6 IL-6是介導(dǎo)機(jī)體免疫系統(tǒng)對損傷或感染產(chǎn)生初始反應(yīng)的細(xì)胞因子，因此在感染早期即可升高。由于能簡單準(zhǔn)確的測得血漿中IL-6的水平，因此也常常被用于全身性感染的診斷，且其濃度水平與感染的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)［13］。一些研究［13，14］也顯示IL-6的血漿濃度水平可以作為患者預(yù)后的預(yù)測指標(biāo)。

1.5 其他 除了以上常用的生物標(biāo)記物之外，很多學(xué)者在致力尋找其他的生物標(biāo)記物，如血清淀粉樣蛋白 A、部分活化凝血活酶時間(APTT)、IL-8、CD25、Toll樣受體2(TLR-2)等等。其中還針對不同病原體進(jìn)行了生物標(biāo)記物的研究，如針對真菌感染的甘露聚糖、半乳甘露聚糖、(1，3)-β-D-葡聚糖等等;針對病毒感染的γ干擾素誘導(dǎo)蛋白10(IFN-ginducible protein 10，IP-10)等。然而，由于這些生物標(biāo)記物的診斷價值較局限，甚至尚處于動物實驗階段，需要進(jìn)一步的研究。

2 單一的生物標(biāo)記物診斷價值有限

盡管生物標(biāo)記物在全身性感染的診斷方面有著積極的臨床意義，然而不管是靈敏度還是特異度，單一生物標(biāo)記物的診斷意義仍然不盡如人意。

CRP是臨床最常用的生物標(biāo)記物，然而其特異性較差，臨床上很多情況如手術(shù)、創(chuàng)傷、結(jié)締組織疾病等非感染性炎癥反應(yīng)均能導(dǎo)致CRP明顯增高。CRP并不能區(qū)別感染和非感染導(dǎo)致的機(jī)體炎癥反應(yīng)。研究［15］結(jié)果顯示 CRP的診斷精確性范圍較大，靈敏度為 30% ～97.2%，特異度為 75% ～100%，陽性預(yù)計值為31% ～100%，陰性預(yù)計值為81%～97%。從上述結(jié)果可以看出，作為全身性感染的排除性診斷，CRP具有較高的臨床意義。此外，CRP達(dá)到峰值濃度的時間較慢，可能會延誤診斷。

PCT是近二十年來發(fā)現(xiàn)的全身性感染的生物標(biāo)記物，已經(jīng)被廣泛運(yùn)用于臨床，其診斷價值也被證實高于CRP。然而，其準(zhǔn)確性仍然受到挑戰(zhàn)。Tang等［16］針對18個關(guān)于PCT診斷全身性感染的研究進(jìn)行Meta分析發(fā)現(xiàn)，PCT仍然不能有效區(qū)分感染或非感染導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)。鑒于PCT升高主要與內(nèi)毒素的誘導(dǎo)有關(guān)，因此對細(xì)菌尤其是革蘭氏隱性感染引起的全身性感染有比較重要的價值，而對病毒或真菌引起的全身性感染PCT升高不一定明顯。Cuquemelle等［17］針對 H1NI患者的研究顯示，合并細(xì)菌感染的患者PCT明顯升高，而未合并細(xì)菌感染的患者PCT無明顯升高。Petrikkos等［18］研究發(fā)現(xiàn)細(xì)菌感染導(dǎo)致的PCT升高較真菌感染明顯。研究［8］指出，PCT用于全身性感染的診斷價值，其靈敏度為74.8% ～100%，特異度為70% ～100%，陽性預(yù)計值為55% ～100%，陰性預(yù)計值為56.3% ～97%，結(jié)果仍然不盡如人意。

TREM-1應(yīng)用于臨床的時間相對較晚，目前也沒有廣泛運(yùn)用于臨床。盡管一些研究證實其對全身性感染的診斷價值，但是Bopp等［16］發(fā)現(xiàn) TREM-1并不能有效鑒別感染或非感染導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)。Anand［19］通過監(jiān)測肺泡灌洗液中的TREM-1也發(fā)現(xiàn)其對診斷呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的診斷價值較低，其陰性預(yù)計值為85.5%，而陽性預(yù)計值僅為27.6%。由于不同病因以及不同的檢測方法可能是導(dǎo)致不同結(jié)果的原因，因此，TREM-1在膿毒癥診斷中的應(yīng)用價值仍有待更多更大樣本的臨床試驗證實。

其他還有一些全身性感染的生物標(biāo)記物運(yùn)用于臨床，然而價值均較有限。Pierrakos等［6］針對包括了178種不同的全身性感染生物標(biāo)記物的各類研究進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)沒有一個生物標(biāo)記物單獨的診斷價值令人滿意。

3 生物標(biāo)記物的動態(tài)觀察有利于診斷

盡管單一的生物標(biāo)記物的絕對值不能有效的區(qū)分感染或非感染引起的全身炎癥反應(yīng)，但是臨床很多情況下出現(xiàn)的炎癥反應(yīng)如外科手術(shù)、創(chuàng)傷等，基本可以排除感染，而生物標(biāo)記物隨著時間的推移會逐漸降低。如果動態(tài)觀察生物標(biāo)記物的數(shù)值變化，有利于進(jìn)行全身性感染的診斷。有研究證實創(chuàng)傷患者血清PCT濃度在2～4 h內(nèi)也會迅速增高，并在創(chuàng)傷發(fā)生1 d或2 d達(dá)到高峰，但之后顯著下降，而持續(xù)增高或逐漸增高的血清PCT濃度常提示感染。

此外，生物標(biāo)記物的動態(tài)改變還能反應(yīng)全身性感染的變化。隨著感染的加重，生物標(biāo)記物也逐漸升高，反之，隨著感染趨于控制，生物標(biāo)記物也隨之降低。有研究［20］顯示，全身性感染患者如果CRP值較前一天下降大于25%，提示感染趨于控制，其預(yù)測的準(zhǔn)確性達(dá)97%(敏感性97%，特異性95%)。Georgopoulou等針對289例全身性感染患者觀察早期PCT的變化與預(yù)后的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)在48 h后如果PCT下降大于30%或降至0.25 ng/ml以下，提示感染趨于控制，預(yù)后良好?？梢姡Y(jié)合患者臨床特點，動態(tài)的觀察生物標(biāo)記物可以更加有效的進(jìn)行全身性感染的診斷。

4 生物標(biāo)記物的聯(lián)合運(yùn)用可能提高診斷價值

由于目前單一的生物標(biāo)記物的診斷意義較局限，因此很多學(xué)者在致力于尋找新的生物標(biāo)記物的同時，利用各種生物標(biāo)記物的特點，聯(lián)合運(yùn)用多種生物標(biāo)記物來互補(bǔ)各自的不足，提高診斷的準(zhǔn)確性。Pierrakos等［6］通過分析了各種生物標(biāo)記物的診斷價值后，也認(rèn)為通過聯(lián)合運(yùn)用生物標(biāo)記物提高全身性感染的診斷準(zhǔn)確性值得進(jìn)一步研究。

根據(jù)生物標(biāo)記物的不同機(jī)制，感染后升高的時間以及半衰期等不同特點，選擇合適的生物標(biāo)記物聯(lián)合運(yùn)用，可能可以提高全身性感染的準(zhǔn)確性。一些研究［22，23］也顯示聯(lián)合使用生物標(biāo)記物可以提高全身性感染的診斷價值。最近 Gibot等［24］聯(lián)合PCT、sTREAM-1及CD-64三個生物標(biāo)記物進(jìn)行全身性感染的診斷，研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合指標(biāo)的診斷價值明顯高于單個指標(biāo)，如果三個指標(biāo)均達(dá)到診斷標(biāo)準(zhǔn)，其診斷價值的曲線下面積高達(dá)0.97?？梢?，聯(lián)用合適的生物標(biāo)記物可以明顯提高診斷價值，但Gibot的研究所采用的生物標(biāo)記物除PCT外，其余兩種均沒有在臨床上廣泛開展，因此還需要針對目前常用的生物標(biāo)記物聯(lián)合進(jìn)行研究，以能夠提高臨床的實用性及方便性。

5 小結(jié)

生物學(xué)標(biāo)記物在全身性感染早期診斷、療效評估以及抗生素的使用均顯示出一定的臨床意義。盡管目前全身性感染的生物標(biāo)記物多種多樣，然而單一指標(biāo)都不足以明確診斷，通過生物標(biāo)記物的聯(lián)合應(yīng)用可能是提高準(zhǔn)確性的一個重要方法，然而針對目前臨床已經(jīng)廣泛開展的生物標(biāo)記物仍然需要進(jìn)一步?？傊?，全身性感染的診治一直是臨床醫(yī)生面臨的難題，生物標(biāo)記物的檢測給臨床醫(yī)生提供了新的方法，但必須在了解各個生物標(biāo)記物特性的情況下，通過觀察生物標(biāo)記物值的動態(tài)變化，結(jié)合臨床信息，才能做出更準(zhǔn)確的判斷。

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