李芳君（綜述），徐仁伵（審校）

（南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，南昌 330006）

帕金森病是中老年人常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，主要病變是中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性壞死，多巴胺遞質(zhì)生成障礙，從而導(dǎo)致黑質(zhì)紋狀體通路中多巴胺與乙酰膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)平衡失調(diào)，產(chǎn)生運動遲緩、肌強直、姿勢步態(tài)異常和靜止性震顫等一系列運動癥狀。部分患者伴有大腦皮質(zhì)、迷走神經(jīng)背核、藍(lán)斑核等神經(jīng)元的變性壞死，導(dǎo)致認(rèn)知功能損害、神經(jīng)精神癥狀、自主神經(jīng)功能失調(diào)、睡眠障礙等非運動癥狀。有關(guān)帕金森病多巴胺能神經(jīng)元變性及臨床表現(xiàn)產(chǎn)生的機制目前尚無定論。為此，本文就近來研究進展作一綜述。

1 帕金森病選擇性神經(jīng)元變性的可能機制

1.1 氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)

氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)包括興奮性氨基酸（EAA）和抑制性氨基酸。EAA主要有谷氨酸（Glu）和天門冬氨酸（Asp）。EAA是正常人體神經(jīng)遞質(zhì)，如釋放過多和／或重攝取受阻，滅活機制受損則對神經(jīng)元細(xì)胞產(chǎn)生興奮毒性作用，導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞變性、凋亡、壞死。谷氨酸對多巴胺能神經(jīng)元的影響主要通過其離子型受體 N－甲基－D－天冬氨酸（N－Methyl－D－as－partate，NMDA）、α－氨 基－3－羥 基－5－甲 基－4－異 唑丙 酸 （alpha－amino－3－h(huán)ydrox－y－5－methyl－4－isoxazolepro－pionic acid，AMPA）和紅藻氨酸鹽受體［1］。NMDA受體過度興奮介導(dǎo)的是以Ca2＋內(nèi)流為主的遲發(fā)性細(xì)胞損傷；而AMPA和紅藻氨酸鹽受體過度興奮介導(dǎo)的是以Na＋內(nèi)流和伴隨Cl－和H2O被動內(nèi)流為特征的急性細(xì)胞死亡。這一緩慢興奮毒性過程被認(rèn)為與PD發(fā)病密切相關(guān)，認(rèn)為是PD多巴胺能神經(jīng)元死亡的機制之一［2］。EAA受體拮抗劑能明顯改善6－羥多巴胺和MPTP所致的多巴胺能神經(jīng)元壞死。抑制性氨基酸（gamma－aminobutyric acid，GABA）是腦中最重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。PD時，黑質(zhì)－紋狀體DA投射耗竭，繼之影響基底節(jié)區(qū)神經(jīng)環(huán)路，使直接通路的正反饋減少，間接通路負(fù)反饋增加，導(dǎo)致蒼白球內(nèi)側(cè)部和輸出核中GABA能神經(jīng)元活動亢進，抑制運動皮層興奮，產(chǎn)生靜止性震顫、肌強直、運動遲緩、姿勢步態(tài)異常等運動障礙癥狀。

1.2 泛素－蛋白酶體系統(tǒng)

泛素－蛋白酶體系統(tǒng)（ubiquitin－proteasome system，UPS）是體內(nèi)蛋白降解的重要通路。許多證據(jù)［3］表明帕金森病以及其他神經(jīng)變性病可能是一類蛋白降解障礙疾病。家族性PD的致病基因與UPS密切相關(guān)［4］。此外，在散發(fā)性PD患者腦中黑質(zhì)的UPS功能選擇性受損［5］。α－突觸核蛋白（α－synuclein）、帕金基因（Parkin）、泛素羧基水解酶L1（UCHL1）是與家族性PD相關(guān)的致病基因中研究最多的，它們的突變或缺失均導(dǎo)致UPS功能障礙。α－突觸核蛋白是蛋白酶體的底物，突變的α－突觸核蛋白不易于被降解，而在細(xì)胞內(nèi)積聚產(chǎn)生毒性。Parkin是一種E3連接酶，它的突變或缺失使多聚泛素鏈與底物不能連接，從而導(dǎo)致降解障礙。UCH－L1的突變影響泛素的循環(huán)利用，也使蛋白酶體系統(tǒng)降解障礙［4］。

1.3 自噬溶酶體途徑

自噬溶酶體途徑（autophagy－lysosome pathway，ALP）可以將體內(nèi)錯誤折疊和聚集的蛋白質(zhì)以降解的方式消除［6］，在包括PD在內(nèi)的神經(jīng)變性疾病的發(fā)病中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。研究［7］發(fā)現(xiàn)，包括啟動、觸發(fā)、降解等在內(nèi)，ALP功能失常在PD的發(fā)病及病理生理過程中起重要作用:1）α－共核蛋白的可溶性寡聚體形式可通過ALP降解，并可能主要與分子伴侶介導(dǎo)的溶酶體降解途徑有關(guān)；2）由于PD中存在線粒體功能障礙，這種障礙可能像在其他系統(tǒng)中一樣作為啟動大自噬的觸發(fā)條件。有證據(jù)表明在PD細(xì)胞模型中有大自噬的激活；3）分子伴侶介導(dǎo)的自噬（chaperone－mediated autophagy，CMA）的阻斷可以導(dǎo)致其他降解途徑的代償性激活，但自激活通路可能無法承受蛋白質(zhì)降解的足夠速率，且自噬的過載可能耗竭胞漿內(nèi)基本物質(zhì)導(dǎo)致細(xì)胞大分子內(nèi)循環(huán)失調(diào)，產(chǎn)生了神經(jīng)毒性；4）在MPTP小鼠模型中發(fā)現(xiàn)溶酶體功能障礙伴α－共核蛋白聚集，溶酶體ATP酶的突變阻斷了導(dǎo)致自噬的執(zhí)行并造成α－共核蛋白的聚集［7］。

ALP是多巴胺能神經(jīng)元生存的關(guān)鍵通路，任何原因?qū)е碌腁LP通路異常都將會促進或引起多巴胺能神經(jīng)元的死亡［6］。Bcl－2與beclin－1相互作用抑制大自噬，而低水平Bcl－2激活自噬。Bcl－2與beclin－1相互作用的瓦解并引起負(fù)反饋結(jié)果導(dǎo)致細(xì)胞死亡，如果大自噬被阻滯可防護細(xì)胞死亡。這個結(jié)果支持自噬反應(yīng)的激活需要一個平衡:自噬非有效激活增加細(xì)胞的易損性常導(dǎo)致細(xì)胞死亡，但是自噬激活超過一定的水平也可能成為細(xì)胞死亡的原因［8］。

1.4 炎癥反應(yīng)

目前發(fā)現(xiàn)炎癥反應(yīng)（主要是指小膠質(zhì)細(xì)胞的異常激活）可能參與了PD的DA能神經(jīng)元進行性變性進程。首先，致炎性細(xì)胞因子誘導(dǎo)的毒性機制主要是導(dǎo)致誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）的激活，iNOS可以介導(dǎo)大量的NO的合成。NO誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性可能通過幾種不同的作用機制［9］:1）NO可以與超氧自由基反應(yīng)，生成過氧化亞硝基化合物（peroxynitrite，ONOO－），ONOO－可以誘導(dǎo)酪氨酸殘基亞硝化產(chǎn)生3－硝基酪氨酸（3－nitrotyrosine），從而改變其功能，此外，ONOO？還可以啟動一系列的細(xì)胞毒性過程。在PD患者，MPTP和LPS模型的動物腦內(nèi)3－硝基酪氨酸免疫染色均增強，這進一步支持這一機制。2）NO可以破壞鐵穩(wěn)態(tài)平衡，從而導(dǎo)致胞內(nèi)鐵濃度增高，產(chǎn)生大量的毒性自由基。在PD患者黑質(zhì)發(fā)現(xiàn)鐵濃度升高。此外，小膠質(zhì)源性致炎性細(xì)胞因子可以通過結(jié)合特定的細(xì)胞表面受體，直接對DA能神經(jīng)元發(fā)揮作用，一旦被激活，這些細(xì)胞因子受體促發(fā)細(xì)胞內(nèi)死亡相關(guān)信號傳遞途徑。在治療方面，研究［10－11］表明，應(yīng)用一些抗炎癥藥物可以減少神經(jīng)毒引起的多巴胺能神經(jīng)元變性壞死。

1.5 細(xì)胞凋亡

Y.Agid［12］1995年對帕金森病患者與對照組的黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元作凋亡形態(tài)學(xué)、生化特征檢測，發(fā)現(xiàn)帕金森病病人腦內(nèi)有5%多巴胺神經(jīng)元存在細(xì)胞凋亡特征性組織病理變化，認(rèn)為細(xì)胞凋亡是帕金森病患者中多巴胺神經(jīng)元變性的基本步驟。能誘發(fā)細(xì)胞凋亡的病理性刺激因素主要有神經(jīng)遞質(zhì)、自由基、化學(xué)毒物、營養(yǎng)缺乏、物理性損害等。外源性病理刺激引發(fā)細(xì)胞凋亡過程中，受細(xì)胞內(nèi)多種調(diào)基因調(diào)節(jié)物影響，主要有bcl－2家族，C－myc，C－fos，C－jun，ICE，p53，F(xiàn)as等［13］。

1.6 線粒體功能障礙和氧化應(yīng)激

線粒體通過其中的呼吸鏈復(fù)合物調(diào)節(jié)能量的產(chǎn)生。內(nèi)、外源性毒素可以通過抑制線粒體復(fù)合體Ⅰ來影響線粒體呼吸鏈，使三磷腺苷產(chǎn)生減少，導(dǎo)致細(xì)胞因能量耗竭而死亡。PINK1、Parkin、DJ－1基因都是通過線粒體途徑致病，線粒體功能散失是常染色體隱性遺傳的帕金森綜合征的主要病因［14］。氧化應(yīng)激與線粒體功能障礙互為因果，惡性循環(huán)。氧化應(yīng)激產(chǎn)生的大量自由基可損傷線粒體復(fù)合物Ⅰ，另一方面，線粒體復(fù)合物Ⅰ的抑制導(dǎo)致更多自由基的生成。

1.7 轉(zhuǎn)運體失調(diào)

神經(jīng)元細(xì)胞膜上DA轉(zhuǎn)運體（DAT）可將外源性毒物MPTP等運到細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，并在此合成MPP＋，其損傷的機理可能是MPP＋抑制了線粒體復(fù)合體I的活性，導(dǎo)致氧化應(yīng)激反應(yīng)，產(chǎn)生了大量氧自由基，從而導(dǎo)致DA能神經(jīng)元損傷［15］。另一類是與DAT結(jié)合后本身并不被攝入突觸前神經(jīng)元細(xì)胞，而直接發(fā)揮抑制DAT轉(zhuǎn)運DA的作用，從而導(dǎo)致突觸間隙DA濃度升高，DA被氧化產(chǎn)生高活性的苯醌和過氧化基團等有毒物質(zhì)，對神經(jīng)元產(chǎn)生毒性作用。

2 臨床表現(xiàn)產(chǎn)生的可能機制

2.1 運動障礙

在PD狀態(tài)下，黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的缺失使紋狀體內(nèi)蒼白球直接通路過度抑制，蒼白球外側(cè)部（GPe）－丘腦底核－內(nèi)蒼白球間接通路異常興奮，導(dǎo)致基底節(jié)輸出核團內(nèi)蒼白球的GABA能遞質(zhì)興奮性增強，抑制了運動丘腦和皮層，最終產(chǎn)生帕金森病的運動遲緩和運動不能。由于各種原因?qū)е录y狀體活動異常，引起Gpe－丘腦底核－內(nèi)蒼白球間接通路和紋狀體－內(nèi)蒼白球直接通路的過度激活，致使內(nèi)蒼白球的GABA能遞質(zhì)興奮性減低，導(dǎo)致丘腦－皮層的去抑制，產(chǎn)生肌張力障礙［16］，此外，在紅核、丘腦核團水平上干擾了橄欖小腦系統(tǒng)異常的傳出活動，改變了橄欖小腦系統(tǒng)振蕩信號的原有特征，使得在靜止?fàn)顟B(tài)下也可以出現(xiàn)低頻率的震顫。腦干運動區(qū)受到抑制，可能與不正常的步態(tài)和姿勢有關(guān)。

2.2 睡眠障礙

約2／3PD患者合并有睡眠障礙，表現(xiàn)為不安腿綜合征（restless legs syndrome，RLS）、快速眼球運動睡眠行為障礙（REM sleep behavior disorder，RBD）、日 間 睡 眠 過 度 （excessive daytime sleepiness，EDS）、入睡困難、呼吸暫停、遺尿癥等。機制包括背縫神經(jīng)核、腳橋核、藍(lán)斑等腦干核團病變、中腦皮質(zhì)邊緣系統(tǒng)內(nèi)多巴胺能神經(jīng)元變性缺失、夜間活動障礙、感覺異常、合并呼吸暫停綜合征等［17］。RBD表現(xiàn)為睡眠中出現(xiàn)生動詳細(xì)的夢境，伴有夢囈和肢體活動，可能由于快速眼球運動睡眠期出現(xiàn)肌肉失張力所致，與巨細(xì)胞網(wǎng)狀核、旁正中核、藍(lán)斑、背縫神經(jīng)核、腳間核、黑質(zhì)等腦干神經(jīng)核團，及與之相聯(lián)系的基底核病變有關(guān)。EDS可為PD運動前癥狀［18］，多導(dǎo)睡眠檢測顯示EDS可出現(xiàn)類似發(fā)作性睡病的改變，即從清醒期迅速進入非快速眼球運動睡眠2期。PD的病理改變不僅損傷黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)的多巴胺遞質(zhì)，也損傷了其他與睡眠相關(guān)的結(jié)構(gòu)，包括藍(lán)斑去甲腎上腺、腳橋核和基底前腦的乙酰膽堿、中縫核的五羥色胺、外側(cè)下丘腦的食欲素等，使睡眠覺醒的喚醒系統(tǒng)受到損害，導(dǎo)致EDS。

2.3 嗅覺障礙

E.Huisman等［19］發(fā)現(xiàn)，PD患者嗅球小球周細(xì)胞酪氨酸羥化酶陽性細(xì)胞數(shù)目是正常對照者的2倍，提示PD患者嗅球中多巴胺神經(jīng)元較正常人增多，認(rèn)為疾病早期出現(xiàn)的嗅覺減退可能基于嗅球中抑制性的多巴胺能神經(jīng)元的增多。這種增多可能是基底核區(qū)多巴胺能神經(jīng)元減少的代償結(jié)果，最初的抑制作用可能很強，從而使PD患者出現(xiàn)嗅覺障礙。隨著時間的推移，嗅球中的多巴胺能神經(jīng)元逐漸減少，而多巴胺神經(jīng)元抑制作用也逐漸減弱，在這種基礎(chǔ)水平上可以導(dǎo)致嗅覺功能的不穩(wěn)定性［20－21］。有學(xué)者認(rèn)為，多巴胺作為一種神經(jīng)遞質(zhì)，廣泛存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的許多結(jié)構(gòu)中，包括嗅覺系統(tǒng)，尤其是嗅結(jié)節(jié)，嗅覺減退可能是這些區(qū)域多巴胺缺乏的結(jié)果［22］。

2.4 膀胱尿道功能障礙

黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元損傷退變，導(dǎo)致紋狀體多巴胺遞質(zhì)減少，引起多巴胺和乙酰膽堿之間的作用失去平衡，由于多巴胺減少，乙酰膽堿的功能發(fā)生亢進，造成腦橋上排尿反射控制減弱或消失，從而導(dǎo)致失去對排尿意識的控制，出現(xiàn)尿失禁。F.Enrico等［23］在對帕金森病人大腦深部放入植入式電極刺激下丘腦核的研究顯示，通過使多巴胺遞質(zhì)增加，能使腦橋上排尿反射控制達(dá)到協(xié)調(diào)，而明顯改善排尿功能。由于迷走神經(jīng)背核損傷，導(dǎo)致藍(lán)斑去甲腎上腺素（NA）能神經(jīng)元、腦干中縫核的5－羥色胺（5－HT）能神經(jīng)元、豆?fàn)詈说腉ABA能神經(jīng)元等的明顯改變，導(dǎo)致的中樞自主神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)異常造成自主神經(jīng)功能障礙，從而導(dǎo)致一系列的膀胱癥狀，如尿頻、尿急、夜尿增多、尿失禁。

2.5 神經(jīng)精神癥狀

2.5.1 情感障礙

主要包括抑郁、焦慮和淡漠。抑郁的產(chǎn)生有較為明確的生物學(xué)因素，與神經(jīng)遞質(zhì)（5－羥色胺、去甲腎上腺素、多巴胺、乙酰膽堿）、額葉和皮質(zhì)下核團功能失調(diào)、紋狀體－丘腦－額葉環(huán)路失調(diào)有關(guān)。淡漠、快感缺失、疲勞的機制可能與調(diào)節(jié)意向性行為的神經(jīng)變性有關(guān)，如額皮質(zhì)下環(huán)路或反饋中心 （腦橋被蓋腹側(cè)和伏膈核間的多巴胺能投射）［24］。

2.5.2 認(rèn)知缺損及癡呆

PD患者的認(rèn)知障礙早期表現(xiàn)為思維遲鈍、找詞困難等，后期則為皮質(zhì)下癡呆表現(xiàn)，如記憶缺陷、視覺空間障礙、定向力障礙、執(zhí)行功能缺損等。它與黑質(zhì)、Meynert核基底部、皮質(zhì)、邊緣系統(tǒng)的神經(jīng)元變性缺失，去甲腎上腺素、多巴胺、5－羥色胺神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的功能紊亂，皮質(zhì)路易小體的數(shù)目和分布范圍異常有關(guān)［25］。

2.5.3 精神癥狀

PD患者的精神癥狀可由癡呆、藥物或感染等引起。藥物 （如膽堿能制劑、單胺氧化酶B抑制劑、金剛烷胺、多巴胺受體激動劑、三環(huán)類抗抑郁劑）引起的精神癥狀在減量或停用后減少至消失。最常見的精神癥狀為視幻覺，主要為非威脅性影像 （人或動物 ），多見于夜間，與路易體在杏仁核、海馬旁的聚集有關(guān)，癡呆是幻覺產(chǎn)生的重要危險因子。患者也可表現(xiàn)為聽或觸幻覺。妄想少見，主要為偏執(zhí)妄想，病因可能和伏隔核、中腦邊緣環(huán)路功能失調(diào)有關(guān)［26］。

2.6 吞咽及胃腸道功能障礙

PD引起吞咽及胃腸道功能障礙的因素包括神經(jīng)肌肉連接處功能紊亂、迷走神經(jīng)背核變性、和外周多巴胺耗竭［26］。迷走運動背核受累可能引起控制吞咽的肌肉及食管的功能失調(diào)，導(dǎo)致吞咽困難。路易體是PD時中樞神經(jīng)系統(tǒng)的主要病理發(fā)現(xiàn)，它也被廣泛的發(fā)現(xiàn)在整個食道和結(jié)腸肌層叢，這表明PD過程也影響腸神經(jīng)系統(tǒng)這一外周途徑，出現(xiàn)胃排空延遲、腹脹、便秘等癥狀［27］。

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