黃 穎，張鳳民

系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

黃 穎，張鳳民

系統(tǒng)性紅斑狼瘡 (SLE)是一種主要發(fā)生于年輕女性的自身免疫性疾病。近年來(lái)，隨著臨床治療水平的提高，患者預(yù)后明顯改善，遠(yuǎn)期死亡 (診斷5年后)原因越發(fā)得到關(guān)注。作為SLE遠(yuǎn)期主要并發(fā)癥的動(dòng)脈粥樣硬化，近年來(lái)成為研究熱點(diǎn)。本文對(duì)SLE中動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

紅斑狼瘡，系統(tǒng)性;動(dòng)脈粥樣硬化;炎性遞質(zhì);免疫反應(yīng)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡 (SLE)是一種主要發(fā)生于年輕女性的自身免疫性疾病，其特點(diǎn)是患者血清中存在著大量不同的自身抗體，自身抗體與抗原結(jié)合形成免疫復(fù)合物沉積在組織及器官而引起炎癥反應(yīng)造成的組織損傷。SLE作為全球性的治療難題，給患者及家庭帶來(lái)了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和心理壓力。20世紀(jì)90年代之前，SLE的死因主要是感染和疾病本身所致的臟器功能衰竭。隨著臨床治療水平的提高，患者的預(yù)后明顯改善，遠(yuǎn)期死亡 (診斷5年后)的原因也越發(fā)得到關(guān)注。而作為SLE遠(yuǎn)期并發(fā)癥之一的動(dòng)脈粥樣硬化近年來(lái)成為醫(yī)學(xué)界關(guān)注的焦點(diǎn)。本文就SLE患者動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 SLE與動(dòng)脈粥樣硬化

Manzi等［1］研究顯示，35 ～44 歲年齡組SLE女患者患心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)較同年齡對(duì)照組增加50倍。SLE也會(huì)增加女性亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生率。在一項(xiàng)使用頸動(dòng)脈超聲的研究中發(fā)現(xiàn)，37.1%的SLE患者中患有頸動(dòng)脈粥樣硬化，而對(duì)正常照組僅為 15.2%［2］。在 SLE中，盡管傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素 (高血壓、高膽固醇血癥、糖尿病、高齡、絕經(jīng)后的狀況)對(duì)于動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)增加有一定影響，但它們并不能充分解釋心血管疾病發(fā)生率增高的原因。對(duì)加拿大人群的研究顯示，在控制了傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素之后，歸咎于SLE而發(fā)生心肌梗死 (MI)的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為10.1，而中風(fēng)為 7.9［3］。

在SLE中，炎癥反應(yīng)和免疫機(jī)制已成為動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病的重要因素。許多年以來(lái)，人們單純地認(rèn)為動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生只是脂質(zhì)在血管壁的累積。然而，現(xiàn)在人們意識(shí)到，炎癥反應(yīng)不僅在動(dòng)脈粥樣硬化病變中，而且在急性心肌缺血斑塊的急性破裂中也起了重要作用［4］。對(duì)于SLE本身的致病機(jī)制，在白細(xì)胞、細(xì)胞因子、化學(xué)因子、黏附分子、補(bǔ)體以及抗體等炎性遞質(zhì)中，它們的相互作用促進(jìn)了內(nèi)皮的損壞、斑塊的形成及血管平滑肌的肥大，最終導(dǎo)致動(dòng)脈管腔的狹窄，形成動(dòng)脈粥樣硬化［5］。

2 傳統(tǒng)因素及藥物治療的影響

2.1 傳統(tǒng)因素的影響 在Baltimore隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)，53%的SLE患者擁有3個(gè)或3個(gè)以上傳統(tǒng)心血管危險(xiǎn)因素，其中以肥胖、高膽固醇血癥、靜息的生活方式最為常見(jiàn)［6］。多倫多危險(xiǎn)因素研究總結(jié)了235例SLE患者的心血管危險(xiǎn)因素，發(fā)現(xiàn)其高血壓 (33%)、糖尿病 (5%)、絕經(jīng)(38%)、腎功能不全 (38%)的發(fā)生率明顯高于普通對(duì)照人群，極低密度脂蛋白膽固醇 (VLDL-C)和三酰甘油水平也明顯升高［7］。另外，發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化者擁有的心血管危險(xiǎn)因素的數(shù)目高于無(wú)動(dòng)脈粥樣硬化者［8］。由此可見(jiàn)，SLE患者的傳統(tǒng)心血管危險(xiǎn)因素多于正常人，是較早發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化的重要原因。

然而，Bruce等［9］發(fā)現(xiàn) Framingham 危險(xiǎn)因素評(píng)分無(wú)法正確預(yù)測(cè)SLE患者心血管事件的發(fā)病率。即使在統(tǒng)計(jì)學(xué)上對(duì)以上傳統(tǒng)因素進(jìn)行校正后，SLE患者動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生率仍高于普通人群［10］。早發(fā)冠心病的SLE患者較普通早發(fā)冠心病的非SLE人群平均少1個(gè)傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素。雖然SLE患者傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素明顯多于普通人群，但傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素的發(fā)生率增高并不能完全解釋患者早發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化的趨勢(shì)。

2.2 SLE藥物治療的影響 關(guān)于藥物治療致動(dòng)脈粥樣硬化這一學(xué)說(shuō)始終存在爭(zhēng)論。Formiga等［11］調(diào)查絕經(jīng)前女性SLE患者，發(fā)現(xiàn)應(yīng)用潑尼松治療者三酰甘油水平明顯高于未應(yīng)用潑尼松者，總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇 (LDL-C)和三酰甘油水平與潑尼松的使用劑量相關(guān)，認(rèn)為類同醇類藥物治療是這類患者機(jī)體血脂蛋白異常的危險(xiǎn)因素之一。但也有文獻(xiàn)報(bào)道，潑尼松與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生并無(wú)相關(guān)性［2］。Petri［12］則認(rèn)為潑尼松只是通過(guò)間接效應(yīng)增加傳統(tǒng)動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素:血膽固醇升高、高血壓和肥胖等。

免疫抑制劑如環(huán)孢素等對(duì)低LDL-C有直接效應(yīng)，并可能誘發(fā)動(dòng)脈粥樣病變加速?？汞懰?(羥氯喹)能夠減少SLE和抗磷脂綜合征 (APS)患者血栓的發(fā)生［13］;氯喹可影響脂類代謝:用藥3個(gè)月后，總膽固醇、低密度脂蛋白 (LDL)水平顯著降低，三酰甘油呈下降趨勢(shì)，且氯喹能夠減少皮質(zhì)激素的副作用［14］。但在Roman等［2］的研究中，單變量分析結(jié)果顯示羥氯喹、環(huán)磷酰胺和硫唑嘌呤與SLE的動(dòng)脈粥樣硬化均無(wú)相關(guān)性。

3 SLE患者動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制

3.1 炎癥反應(yīng)在動(dòng)脈粥樣硬化致病機(jī)制中的作用

3.1.1 炎性遞質(zhì)的趨化 動(dòng)脈粥樣硬化病變始于炎性細(xì)胞 (如單核細(xì)胞、T細(xì)胞)遷入血管內(nèi)皮。當(dāng)血管內(nèi)皮細(xì)胞受到刺激，表達(dá)白細(xì)胞黏附分子，包括E-選擇素、血管細(xì)胞黏附分子-1(VCAM-1)、細(xì)胞間黏附分子 -1(ICAM-1)［5］。這些細(xì)胞表面蛋白在炎癥反應(yīng)過(guò)程中表達(dá)上調(diào)。這些細(xì)胞黏附分子在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展中的重要性已在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中被證實(shí)。多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)證實(shí)Apo E基因缺陷的小鼠易發(fā)生高膽固醇血癥，并進(jìn)一步發(fā)展為動(dòng)脈粥樣病變。ApoE缺乏的小鼠若同時(shí)缺失E-選擇素［15］，則會(huì)減少粥樣硬化斑塊的形成。同樣，這些細(xì)胞黏附分子在患有冠狀動(dòng)脈脈疾病的人群血液中表達(dá)水平升高。然而，在SLE患者頸動(dòng)脈超聲截面的研究中，可溶性VCAM或ICAM的水平都與頸動(dòng)脈斑塊沒(méi)有顯著聯(lián)系［2］。

在白細(xì)胞貼緊細(xì)胞表面后，遷入內(nèi)皮組織，進(jìn)入內(nèi)膜。這種轉(zhuǎn)移受一些趨化蛋白如單核細(xì)胞趨化蛋白因子-1(MCP-1)的影響。MCP-1在平滑肌細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞的表達(dá)受細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子 (TNF)-α、白介素 (IL)-1以及氧化型低密度脂蛋白 (oxLDL)調(diào)節(jié)［16］。與之相反，高密度脂蛋白 (HDL)抑制MCP-1的表達(dá)［17］。MCP-1在循環(huán)中的水平與頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度 (IMT)的增長(zhǎng)呈正相關(guān)的事實(shí)更說(shuō)明了MCP-1在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊發(fā)展中的重要性［18］。同樣，在LDLR-/-小鼠中，MCP-1的缺失也降低了由高脂肪飲食引起的動(dòng)脈粥樣硬的發(fā)生。

3.1.2 LDL和泡沫細(xì)胞的發(fā)生發(fā)展 LDL被運(yùn)送到動(dòng)脈壁內(nèi)皮下間隙的細(xì)胞外基質(zhì)后，被動(dòng)脈壁細(xì)胞產(chǎn)生的活性氧簇(ROS)激活，形成了前炎性oxLDL。當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞暴露于這些前炎性oxLDL時(shí)［19］，釋放細(xì)胞因子 (如MCP-1、M-CSF以及GRO)導(dǎo)致單核細(xì)胞的結(jié)合、趨化及其向巨噬細(xì)胞的分化。oxLDL被浸潤(rùn)的單核-巨噬細(xì)胞吞噬，在粥樣硬化病變處變?yōu)榕菽?xì)胞［20］。相關(guān)文獻(xiàn)表明，循環(huán)中高水平的oxLDL和人群冠狀動(dòng)脈疾病的發(fā)生高度相關(guān)。在SLE患者，循環(huán)中ox-LDL的高水平也被記載，特別是在那些有心血管疾病病史的患者中［21］。

3.1.3 異常的前炎性HDL與動(dòng)脈粥樣硬化的加速相關(guān) 除膽固醇的逆向運(yùn)輸之外，HDL還可以去除來(lái)自LDL的活性氧，從而防止oxLDL的形成及隨后炎性遞質(zhì)的募集［22］。因此，HDL對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的影響，不僅取決于數(shù)量的多少，其功能狀態(tài)也有至關(guān)重要的作用。已有研究發(fā)現(xiàn)，45%的女性SLE患者HDL功能異常，前炎性HDL(piHDL)不僅無(wú)法防止LDL的氧化，而且還可以引起氧化水平的增高［23］。在這項(xiàng)研究中，4例有動(dòng)脈粥樣硬化病史的SLE患者中，都檢出前炎性HDL，進(jìn)一步表明HDL在動(dòng)脈粥樣硬化的致病機(jī)制中扮演著重要角色［24］。另有文獻(xiàn)顯示，86%的有頸動(dòng)脈斑塊的SLE患者曾在血液中檢出piHDL，而沒(méi)有斑塊者僅為 39% (P ＜ 0.0001)［25］，這表明檢測(cè)piHDL可以明確SLE患者的高臨床動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

3.2 適應(yīng)性免疫反應(yīng)在動(dòng)脈粥樣硬化致病機(jī)制中的作用

3.2.1 細(xì)胞因子 T細(xì)胞，主要是 Th1亞型，在粥樣硬化病變中大量存在，并在由其活化的瀑布樣細(xì)胞因子引發(fā)的斑塊形成過(guò)程中起重要作用［26］。IL-12是由巨噬細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)，是Th1分化的重要刺激物。IL-12的產(chǎn)生是由接觸oxLDL的單核細(xì)胞調(diào)節(jié)的。在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中發(fā)現(xiàn)存在高濃度的IL-12。目前研究發(fā)現(xiàn)，使用疫苗充分阻斷IL-12，可以降低小鼠動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生［27］。在人類斑塊中發(fā)現(xiàn)了γ干擾素 (IFN-γ)，它對(duì)于平滑肌細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、膠原蛋白的生成是一個(gè)功能強(qiáng)大的抑制劑，從而促進(jìn)了斑塊的不穩(wěn)定。INF-γ也提高了抗原表現(xiàn)的效率，并導(dǎo)致TNF-α和IL-1合成的增加［28］。事實(shí)上，ApoE-/-小鼠，同時(shí)也是IFN-γ-/-小鼠中，發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化的比例下降了近60%［29］。TNF-α和IL-1也存在于人類的動(dòng)脈粥樣硬化病灶中，與IFN-γ一樣，它們也會(huì)影響平滑肌增生。TNF-α和IL-1誘發(fā)血管局部的炎癥反應(yīng)，刺激巨噬細(xì)胞的活化，誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶的分泌，促進(jìn)細(xì)胞表面黏附分子的表達(dá)［30］。此外，TNF-α和IL-1通過(guò)對(duì)平滑肌細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞的刺激，提高了M-CSF，gm-csf和g-csf的產(chǎn)生。這些遞質(zhì)激活單核細(xì)胞向巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化和泡沫細(xì)胞的形成。在ApoE基因缺陷小鼠中抑制TNF-α可以降低動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展［31］。

3.2.2 自身抗體、免疫復(fù)合物和動(dòng)脈粥樣硬化 抗體在動(dòng)脈粥樣硬化的致病機(jī)制中可能也起作用?？馆d脂蛋白A-I、抗高HDL和抗C反應(yīng)性蛋白的IgG抗體，抗oxLDL抗體，抗磷脂抗體，抗β2-糖蛋白 (β2-GPI)抗體等多種抗體的血清水平在狼瘡性腎炎患者中高于對(duì)照組［32-33］。高濃度的oxLDL抗體在人群中已被記錄，在一些研究中還可以作為預(yù)測(cè)心肌梗死和動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展的指標(biāo)［34］。此外，β2-糖蛋白可以被大多數(shù)抗心磷脂抗體識(shí)別，已經(jīng)被證明會(huì)直接結(jié)合和穩(wěn)定氧化的LDL。這些oxLDL-β2-GPI復(fù)合物在患有SLE及抗磷脂抗體癥候群的患者中被發(fā)現(xiàn)，并伴有動(dòng)脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)［35］。

免疫復(fù)合物 (IC)也被描述為一個(gè)動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素。在一項(xiàng)對(duì)257名健康男性的前瞻性研究中，50歲以上受試者循環(huán)免疫復(fù)合物的水平與心肌梗死的進(jìn)一步發(fā)展有關(guān)聯(lián)［36］。體外實(shí)驗(yàn)也表明LDL含免疫復(fù)合體可能在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生中起著重要的作用［37］。在一項(xiàng)對(duì)兒童SLE的研究中，與健康人對(duì)照組相比，盡管與內(nèi)皮功能障礙沒(méi)有關(guān)聯(lián)，SLE患者IgG LDL免疫復(fù)合物水平增高。然而，另一項(xiàng)對(duì)成年SLE人群的研究顯示，與對(duì)照組相比，SLE患者IgG或IgM LDL免疫復(fù)合物水平?jīng)]有區(qū)別。

3.3 動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程中的先天性免疫

除了適應(yīng)性免疫反應(yīng)參與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制，有越來(lái)越多的證據(jù)表明先天性免疫反應(yīng)在斑塊形成過(guò)程中也發(fā)揮了一定作用。先天免疫系統(tǒng)的受體被稱為“模式識(shí)別受體” (PRRs);可以結(jié)合各種病原體共有特定的分子結(jié)構(gòu)，被稱為“病原相關(guān)模式分子”(PAMPs)。Toll樣受體 (TLRs)是PRRs的一種類型，可以通過(guò)激活細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路、引發(fā)NF-κB的活化及免疫反應(yīng)基因的上調(diào)與各種PAMPs反應(yīng)。Toll樣受體的配體可以是微生物配體或內(nèi)源配體，微生物配體的例子包括被證實(shí)通過(guò)TLR4觸發(fā)炎癥反應(yīng)的熱休克蛋白60(Hsp60)，來(lái)自于肺炎［38］。還有細(xì)菌脂多糖，它在 TLR2和TLR4上都能結(jié)合。LPS結(jié)合受體CD14，從而通過(guò)GPI錨定到細(xì)胞膜上。CD14/LPS復(fù)合體與TLR4及其適配器結(jié)合，然后TLR4的信號(hào)域傳導(dǎo)信號(hào)引發(fā)前炎性基因的表達(dá)［39］。

內(nèi)源性配體也可以與微生物配體相似的方式觸發(fā) TLR信號(hào)。例如，最小的oxLDL與TLR4相互作用，需要 CD14及CD36。當(dāng)oxLDL結(jié)合巨噬細(xì)胞表面的CD14受體，可以顯著增加細(xì)胞內(nèi)容，從而加速肌細(xì)胞的播散。這種由細(xì)胞傳播誘導(dǎo)的oxLDL導(dǎo)致凋亡細(xì)胞吞噬功能的抑制，增強(qiáng)清道夫受體CD36的表達(dá)，從而導(dǎo)致oxLDL吸收的增加［40］。同時(shí)，有更多的證據(jù)支持“TLR4信號(hào)與動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)”的假設(shè)。C3H/HeJ小鼠攜帶TLR4突變基因，似乎有抵抗動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的能力。此外，這種突變小鼠喪失了對(duì)巨噬細(xì)胞傳播oxLDL的反應(yīng)能力。同樣，有動(dòng)脈粥樣硬化傾向的小鼠，如果缺乏MyD88(一種TLR的信號(hào)分子)，斑塊也會(huì)相應(yīng)減小，巨噬細(xì)胞的補(bǔ)充、前炎性反應(yīng)細(xì)胞因子及趨化因子的產(chǎn)生也會(huì)相應(yīng)減少［41］。此外，具有D299G多態(tài)性的人群可以減弱TLR受體信號(hào)，并已被證實(shí)可以降低動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)［42］。

4 結(jié)語(yǔ)

總之，動(dòng)脈粥樣硬化是一種復(fù)雜的炎性反應(yīng)過(guò)程，適應(yīng)性免疫反應(yīng)及先天性免疫反應(yīng)各組分之間的相互作用為其特點(diǎn)。在許多狼瘡性疾病發(fā)病過(guò)程中，SLE并發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)性的增高很可能是由于這些炎癥和免疫系統(tǒng)遞質(zhì)之間的相互作用。如果想要提高護(hù)理質(zhì)量、降低死亡率，擴(kuò)展對(duì)在SLE患者動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)制的理解是至關(guān)重要的。

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Pathogenesy of Atherosclerosis in Systemic Lupus Erythematosus Patients

HUANG Ying，ZHANG Feng-min.Basic Medical School of Harbin Medical University，Infection and Immunity Key Laboratory of Heilongjiang，Harbin 150086，China

Systemic lupus erythematosus(SLE)is a kind of autoimmune diseases mainly occurring in young females.In recently years，with the progress of clinical treatment，SLE prognosis has been greatly enhanced，and the causes of late death(5 years after diagnosis)are drawing increasing attention.As a major complication，atherosclerosis has become a hotspot in recent academic community.This paper reviews studies on the pathogenesy of atherosclerosis in SLE patients.

Lupus erthematosus，systemic;Altherosclerosis;Inflammatory meditors;Immunological reaction

R 593.241

A

1007-9572(2012)10-3441-04

10.3969/j.issn.1007-9572.2012.10.080

150086黑龍江省哈爾濱市，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院、黑龍江省感染與免疫重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

張鳳民，150086黑龍江省哈爾濱市，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院、黑龍江省感染與免疫重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室;E-mail:fengminzhang@yahoo.com.cn

2012-06-06;

2012-08-20)

(本文編輯:趙躍翠)