崔紅衛(wèi)，張博愛(ài)，劉榮利，姬亞杰，李 星，賈 賀，張曉敏

POEMS綜合征是由漿細(xì)胞增殖異常引起的副腫瘤綜合征，也被稱(chēng)為Crow－Fukase綜合征、骨硬化性骨髓瘤。超過(guò)95%的患者有單克隆λ蛋白型硬化性漿細(xì)胞瘤或骨髓浸潤(rùn)。POEMS綜合征分別代表多發(fā)性周?chē)窠?jīng)病 (P)、臟器腫大(O)、內(nèi)分泌異常 (E)、M蛋白 (M)及皮膚改變 (S)，但是該縮寫(xiě)沒(méi)有包括其他重要特征，如硬化性骨病、巨大淋巴結(jié)增生癥 (Castleman)病、視乳頭水腫、周?chē)运[、腹腔積液、紅細(xì)胞增多癥、血小板增多癥、乏力及杵狀指等。診斷POEMS綜合征并不需要具備所有特征［1］。POEMS綜合征是一種累及多系統(tǒng)的罕見(jiàn)疾病，臨床表現(xiàn)較復(fù)雜，易誤診。國(guó)外臨床研究較多，而國(guó)內(nèi)POEMS綜合征特征描述較少，現(xiàn)回顧性分析20例POEMS綜合征患者的臨床特征及治療效果并做簡(jiǎn)要文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2005年1月—2012年4月收治的POEMS綜合征患者20例，其中男12例，女8例;年齡25～68歲，中位年齡48.6歲;入院前病程2個(gè)月～8年，平均22.3個(gè)月;患者均無(wú)家族史。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 20例患者均符合Dispenzieri等［1］于2003年提出的最低診斷標(biāo)準(zhǔn)，即需符合2項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)和最少1項(xiàng)次要標(biāo)準(zhǔn)，或1項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)及至少3項(xiàng)次要標(biāo)準(zhǔn)。主要標(biāo)準(zhǔn): (1)多發(fā)性周?chē)窠?jīng)病，(2)單克隆漿細(xì)胞增殖性異常;次要標(biāo)準(zhǔn): (1)硬化性骨病， (2)Casfleman病， (3)臟器腫大(肝、脾或淋巴結(jié))，(4)內(nèi)分泌障礙 (腎上腺、甲狀腺、垂體、性腺、甲狀旁腺及胰腺)，(5)水腫 (外周性水腫、腹腔積液和胸腔積液)，(6)皮膚改變 (色素沉著、多毛、血管瘤和指甲蒼白)，(7)視乳頭水腫。

1.3 方法 回顧性分析我院收治的20例POEMS綜合征患者的臨床表現(xiàn)、輔助檢查、治療及預(yù)后，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)。

2 結(jié)果

2.1 首發(fā)癥狀及誤診 20例患者中以麻木無(wú)力起病8例，以色素沉著、胸悶、腹痛、腹脹、水腫、腹部包塊及性功能減退起病7例，以水腫起病5例。本組誤診率達(dá)95.0%(19/20)，誤診時(shí)間2～65個(gè)月，中位誤診時(shí)間20.4個(gè)月。部分患者因病史較長(zhǎng)而誤診為多種疾病，其中誤診為格林巴利綜合征8例，甲狀腺功能減退4例，腎炎3例，腎上腺功能減退2例，腸梗阻2例，肺栓塞合并心力衰竭1例，肝炎合并腹腔積液1例，黑皮病1例，消化道腫瘤1例，脾功能亢進(jìn)1例。

2.2 臨床特征

2.2.1 多發(fā)性周?chē)窠?jīng)病20例 (100.0%) 其中以嚴(yán)重周?chē)窠?jīng)病變?yōu)橹饕R床特征者7例 (35.0%)。無(wú)力麻木18例 (90.0%)，疼痛2例 (10.0%)。膝腱反射減低或消失20例 (100.0%)。8例 (40.0%)行腰椎穿刺檢查，均發(fā)現(xiàn)蛋白細(xì)胞分離，蛋白 0.82～2.90 g/L，平均 1.76 g/L。12例(60.0%)行眼底檢查:7例 (58.3%)視乳頭水腫，2例(16.7%)視力下降，3例 (25.0%)無(wú)異常。

2.2.2 單克隆漿細(xì)胞增生18例 (90.0%) 血清M蛋白陽(yáng)性率為90.0%(18/20);尿本周蛋白陽(yáng)性率僅為30.0% (6/20);血清蛋白電泳陽(yáng)性率為75.0% (15/20)，其中γ區(qū)14例 (93.3%)、β區(qū)1例 (6.7%);免疫固定電泳陽(yáng)性率高達(dá)100.0% (17/17)，IgG/λ 9 例 (52.9%)，IgA/λ 7 例(41.2%)，IgA/K 1例 (5.9%)。12例 (60.0%)行骨髓穿刺，骨髓細(xì)胞涂片漿細(xì)胞平均比例為3.2%，僅1例 (8.3%)骨髓細(xì)胞涂片漿細(xì)胞平均比例＞10%，為16.2%，余均＜5%。

2.2.3 臟器腫大16例 (80.0%) 其中肝、脾及淋巴結(jié)腫大分別為15例 (75.0%)、12例 (60.0%)及 6例(30.0%)，肝、脾及淋巴結(jié)均腫大 6例 (30.0%)。2例(10.0%)行淋巴結(jié)活檢，病理均為慢性炎性反應(yīng)。

2.2.4 內(nèi)分泌異常19例 (95.0%) 甲狀腺功能低下14例(70.0%)，其中2例 (14.3%)病初為亞臨床甲狀腺功能低下，后發(fā)展為甲狀腺功能低下。性腺異常11例 (55.0%)，其中有癥狀者5例 (45.5%)，男性患者性功能障礙3例(27.3%)、乳房發(fā)育 1例 (9.1%)，女性閉經(jīng)多汗 1例(9.1%)。腎上腺功能異常3例 (15.0%)。首發(fā)癥狀后出現(xiàn)糖耐量異常4例 (20.0%)。

2.2.5 皮膚改變20例(100.0%) 皮膚發(fā)黑9例(45.0%)，發(fā)紅5例 (25.0%)，全身散在褐色色素沉著2例(10.0%)，皮膚粗糙變硬 2例 (10.0%)，發(fā)青 1例(5.0%)，雙下肢魚(yú)鱗樣改變1例 (5.0%)，多毛亦較多見(jiàn)。

2.2.6 水負(fù)荷增多19例 (95.0%) 以容量負(fù)荷增加為主要臨床表現(xiàn)6例 (30.0%)。雙下肢水腫19例 (95.0%)，胸腔積液15例 (75.0%)，腹腔積液12例 (60.0%)，心包積液11例 (55.0%)。12例 (60.0%)行心力衰竭因子檢驗(yàn)，其中6例 (50.0%) 顯著增高 (1.06～35.00 μg/L)。

2.2.7 其他特點(diǎn) 貧血10例 (50.0%)，血小板增多5例(25.0%)，(354～657) ×109/L，三系 (紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)和血小板計(jì)數(shù))均增高2例 (10.0%)，干細(xì)胞移植后三系均減少1例 (5.0%)。19例 (95.0%)行抗核抗體(ANA)檢驗(yàn)，僅1例 (5.3%)為中度陽(yáng)性。腎功能受累較常見(jiàn)，β2微球蛋白增高12例 (60.0%)，肌酐增高4例(20.0%)。肺動(dòng)脈壓增高8例 (40.0%)。1例 (5.0%)X線示骨硬化性改變，1例 (5.0%)行單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像 (SPECT)示多發(fā)代謝活躍。1例 (5.0%)頑固性腹痛，化療后逐漸減輕。

2.2.8 肌電圖特征 14例 (70.0%)行肌電圖檢查，13例(90.9%)神經(jīng)源性改變，1例 (9.1%)混合性改變，其中8例 (57.1%)為神經(jīng)根并周?chē)窠?jīng)病變。

2.3 治療及轉(zhuǎn)歸 VAD(長(zhǎng)春新堿、阿霉素和地塞米松)方案+沙利度胺治療7例 (35.0%)，單純激素治療5例(25.0%)，激素+環(huán)磷酰胺治療4例 (20.0%)，MD(馬法蘭和地塞米松)后干細(xì)胞移植1例 (5.0%)，VMD(長(zhǎng)春新堿、米托蒽醌和地塞米松)方案 1例 (5.0%)，1例(5.0%)未治，1例 (5.0%)死亡。20例予以不同方案治療后短期內(nèi)癥狀均有不同程度好轉(zhuǎn)，但17例 (85.0%)患者隨訪時(shí)間較短，長(zhǎng)期預(yù)后仍待進(jìn)一步評(píng)價(jià)，其中2例VAD方案+沙利度胺治療的患者，1例隨訪1年癥狀明顯好轉(zhuǎn)，1例隨訪4年癥狀完全消失。2例激素+環(huán)磷酰胺治療的患者，隨訪2年中均反復(fù)發(fā)作。1例MD方案及干細(xì)胞移植后癥狀明顯好轉(zhuǎn)，但伴發(fā)嚴(yán)重三系減少。1例因心包積液突發(fā)心搏驟停。

3 討論

POEMS綜合征是一種累及多系統(tǒng)的罕見(jiàn)疾病，臨床表現(xiàn)較復(fù)雜，首發(fā)癥狀多樣，易誤診。本組誤診率高達(dá)95.0%，與Kulkarni等［2］報(bào)道90%(26/29)的病例初始誤診為慢性格林巴利綜合征不同，本組僅為40.0%(8/20)，并且均以神經(jīng)癥狀為首發(fā)，且病程中神經(jīng)病變均較嚴(yán)重。另外，本組30.0%(6/20)的患者誤診為內(nèi)分泌疾病，并且病程中甲狀腺功能低下發(fā)病率高達(dá)70.0%。其余由于首發(fā)癥狀不同而就診于不同科室，導(dǎo)致誤診為多種內(nèi)科疾病，引起嚴(yán)重后果，因此正確診斷很關(guān)鍵，因?yàn)橹委熂邦A(yù)后完全不同，并且POEMS綜合征還是潛在致死性疾病，故對(duì)于臨床上疑診為POEMS綜合征的患者，應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)詳細(xì)的體格檢查和適當(dāng)實(shí)驗(yàn)室檢查以達(dá)到早期診斷。就我們經(jīng)驗(yàn)而言，誤診率較高的原因可能有:(1)POEMS綜合征臨床上屬于少見(jiàn)病及疑難病，可累及多個(gè)系統(tǒng)，且多系統(tǒng)受累并非同時(shí)發(fā)生，故給臨床診斷帶來(lái)較大困難。(2)對(duì)于單個(gè)患者來(lái)說(shuō)可能以某個(gè)系統(tǒng)受累為主要表現(xiàn)，遂就診于相應(yīng)科室，而忽視了其他系統(tǒng)病變的存在，如周?chē)窠?jīng)病變?yōu)槠渲饕憩F(xiàn)，且具有蛋白細(xì)胞分離現(xiàn)象，故絕大多數(shù)就診于神經(jīng)科患者誤診為格林巴利綜合征。(3)POEMS綜合征是一種逐漸發(fā)展的疾病，可能首診醫(yī)師考慮到并進(jìn)行了相關(guān)檢查結(jié)果，但因疾病處于早期發(fā)展階段，未發(fā)現(xiàn)陽(yáng)性輔助檢查結(jié)果，故過(guò)早排除POEMS綜合征的診斷。(4)誤診多發(fā)生在基層醫(yī)院，因?yàn)榛鶎俞t(yī)院對(duì)該綜合征認(rèn)識(shí)不足，且臨床工作中極少遇見(jiàn)，故導(dǎo)致基層醫(yī)院誤診率較高。

目前，POEMS綜合征病因及發(fā)病機(jī)制仍不清楚，據(jù)報(bào)道人類(lèi)皰疹病毒8型 (HHV－8)感染可能在POEMS綜合征發(fā)病中起重要作用，但具體機(jī)制不明［3］。研究表明由漿細(xì)胞分泌過(guò)多的血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子 (VEGF)可能導(dǎo)致了POEMS綜合征特征性癥狀，如多發(fā)性周?chē)窠?jīng)病、臟器腫大、皮膚改變及水腫，而且發(fā)現(xiàn)POEMS綜合征患者的血VEGF水平顯著增高與疾病活動(dòng)相符［4－5］。但內(nèi)分泌異常與VEGF關(guān)系目前尚不清楚。新近報(bào)道VEGF與血小板數(shù)量比值較VEGF水平更能反映疾病活動(dòng)程度［6］。Dogan 等［7］認(rèn)為白介素 1β (IL －1β)、IL－6、腫瘤壞死因子α等前炎性細(xì)胞因子的過(guò)度表達(dá)可能在POEMS綜合征的發(fā)生中也具有關(guān)鍵作用。

POEMS綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)過(guò)不斷修改，目前應(yīng)用較廣的是由Dispenzieri等［1］于2003年提出的，需符合2項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)及至少1項(xiàng)次要標(biāo)準(zhǔn)。必須具備多發(fā)性周?chē)窠?jīng)病及M蛋白。POEMS綜合征發(fā)病高峰期在50～60歲，男性多于女性，首發(fā)癥狀后新的臨床癥狀可在數(shù)年之后逐漸出現(xiàn)。POEMS綜合征最重要的臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性對(duì)稱(chēng)性感覺(jué)運(yùn)動(dòng)多發(fā)性周?chē)窠?jīng)病，患者均有周?chē)窠?jīng)病，主要表現(xiàn)為無(wú)力麻木 (本組占90.0%)，疼痛較少見(jiàn) (本組占10.0%)，逐漸出現(xiàn)遠(yuǎn)端肢體無(wú)力并逐漸向近段發(fā)展。但在本組患者中高達(dá)50.0%的患者無(wú)明顯周?chē)窠?jīng)病變主訴，僅肌電圖檢查確診。依據(jù)POEMS綜合征定義，患者有單克隆漿細(xì)胞增殖性疾病，但典型單克隆蛋白較少。如果沒(méi)有行免疫固定電泳，1/3的患者血清蛋白電泳陰性，并且在一個(gè)99例患者臨床分析中發(fā)現(xiàn)單克隆輕鏈均是λ型［1］。本組患者血清M蛋白陽(yáng)性率高達(dá)90.0%，可能與免疫固定電泳高陽(yáng)性率有關(guān)，我們推測(cè)免疫固定電泳高陽(yáng)性率可能與高誤診率導(dǎo)致病情嚴(yán)重進(jìn)展有關(guān)。另外，本組發(fā)現(xiàn)1例單克隆K輕鏈?；颊呷绻哂杏不怨遣?，病變處活檢可發(fā)現(xiàn)單克隆漿細(xì)胞增殖性病變，但是髂骨活檢可能發(fā)現(xiàn)不了單克隆漿胞浸潤(rùn)，并且漿細(xì)胞數(shù)量一般較低，平均5%，本文僅1例＞10%，余均＜5%，因此骨髓常被描述為骨髓增殖性疾?。?］。POEMS綜合征還必須具備至少1個(gè)其他體征，如硬化性骨病、Castleman病、臟器腫大、水腫、胸腔或腹腔積液、內(nèi)分泌異常、皮膚改變、視乳頭水腫［1］。Oehadian等［9］報(bào)道僅47%的POEMS綜合征患者有硬化性骨改變，51%的有硬化性和溶骨性混合性改變，而溶骨性改變僅占2%，但本組比例更少，僅為10.0%(2例)。POEMS綜合征常合并有多中心性Castlemen's?。?］。Dispenzieri等［8］總結(jié) 50% 的患者有臟器腫大，包括肝臟、脾臟及淋巴結(jié)腫大;內(nèi)分泌異常包括糖尿病、陽(yáng)痿、男性女乳癥、閉經(jīng)、甲狀腺功能低下和腎上腺功能不全;50%～90%的患者有皮膚病變，包括色素沉著、多毛癥和皮膚血管瘤。大約1/3的患者有胸、腹腔積液，并且發(fā)現(xiàn)積液量增多與疾病嚴(yán)重程度有關(guān)，本組中1例死于大量心包積液。POEMS綜合征患者也可能發(fā)生動(dòng)靜脈血栓、腦血管炎、肥厚性硬腦膜炎、雙側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈閉塞、淀粉樣變性、彌漫性腦白質(zhì)水腫及視乳頭水腫［10］。

腎功能不全在POEMS綜合征中較為少見(jiàn)，具體機(jī)制仍不清楚。本組60.0%(12例)的患者β2微球蛋白增高，肌酐增高占20.0% (4例)，腎臟受累明顯高于以往文獻(xiàn)報(bào)道。Dursun等［3］報(bào)道POEMS綜合征腎損害組織病理學(xué)表現(xiàn)為腎小球病變和腎小動(dòng)脈內(nèi)膜炎樣病變，提示可能是動(dòng)脈閉塞引起缺血所致。本組患者治療后腎功能逐漸好轉(zhuǎn)，說(shuō)明治療原發(fā)病對(duì)改善腎功能有效。

目前本病沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，主要治療方案有:對(duì)于有或無(wú)5%骨髓單克隆漿細(xì)胞的孤立漿細(xì)胞瘤，應(yīng)該首選放療，對(duì)單發(fā)病變或局部多發(fā)病變的患者予以放療，可促使50%的患者周?chē)窠?jīng)癥狀明顯改善;激素對(duì)20%的患者在短期內(nèi)有效;如果病變較廣泛，應(yīng)首先考慮化療;丙種球蛋白及血漿置換無(wú)效［4］。最近有學(xué)者認(rèn)為大劑量化療聯(lián)合自體血外周干細(xì)胞移植 (aPBSCT)為POEMS綜合征的有效治療方法，不僅明顯改善臨床癥狀，而且顯著減少VEGF水平。Dispenzieri等［11］報(bào)道16例患者經(jīng)大劑量化療及aPBSCT治療后周?chē)窠?jīng)病變出現(xiàn)戲劇性改善，至少82%的患者臟器腫大好轉(zhuǎn)，79%以上的患者血管外容量負(fù)荷過(guò)多癥狀改善，并且54%的患者皮膚病變和23%的患者內(nèi)分泌異常好轉(zhuǎn)，但是應(yīng)用aPBSCT應(yīng)考慮全身?xiàng)l件，患者可能因移植并發(fā)癥死亡。本組1例化療后自體干細(xì)胞移植后癥狀明顯好轉(zhuǎn)，然后出現(xiàn)明顯三系減少。基于VEGF發(fā)病機(jī)制的理論，已有應(yīng)用抗VEGF抗體貝伐單抗成功治療POEMS綜合征的報(bào)道，但大樣本療效仍需進(jìn)一步觀察［12］。如果治療有效，全身癥狀及皮膚病變一般先于神經(jīng)癥狀恢復(fù)，全身癥狀1個(gè)月內(nèi)開(kāi)始改善，神經(jīng)癥狀于3～6個(gè)月內(nèi)逐漸改善，半數(shù)生存期接近14年，最常見(jiàn)死亡原因?yàn)樾姆喂δ芩ソ?、進(jìn)行性營(yíng)養(yǎng)不良癥、感染及腎衰竭［13］。

POEMS綜合征是一種較為少見(jiàn)的多系統(tǒng)受累疾病，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，臨床醫(yī)生應(yīng)加深認(rèn)識(shí)，對(duì)可疑患者應(yīng)總體把握，及時(shí)進(jìn)行必要檢查，盡早明確診斷，從而改善患者預(yù)后。

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