張立，崔名全，尹蓉莉，朱雙燕，陳柳欽，孔艷

口腔崩解片(orally disintegrating tablets)是近年來(lái)研發(fā)的一種固體速釋制劑[1]，已成為新藥研發(fā)的一個(gè)熱點(diǎn)[2]。該劑型不需用水或只需用少量水，無(wú)需咀嚼，片劑置于舌面，遇唾液迅速溶解或崩解，借吞咽動(dòng)力，藥物即可入胃起效[3～4]。與普通片劑相比，口腔崩解片為患者提供了一種新的藥物服用方式，從而方便特殊人群如老人、嬰幼兒、吞咽困難者或特殊情況下患者服用，同時(shí)也為普通用藥者提供全新的選擇方式。因此，它極大地提高了患者的順應(yīng)性，有利于疾病的有效治療。目前該技術(shù)也已廣泛地應(yīng)用于中藥新劑型研究領(lǐng)域，中藥口腔崩解片的研究為中藥劑型的研究開(kāi)辟了一條新的道路。現(xiàn)將有關(guān)此類片劑的研究情況做一介紹。

1 口腔崩解片速釋機(jī)理

口腔崩解片服用時(shí)片劑置于舌面，遇唾液迅速崩解或溶解后，借吞咽動(dòng)力，藥物即可進(jìn)入胃內(nèi)。衡量口腔崩解片質(zhì)量的一個(gè)重要方面就是對(duì)崩解劑的選擇，孔隙率和強(qiáng)溶脹性是這類崩解劑最重要的速崩機(jī)理，尤其是溶脹性，當(dāng)崩解劑含量約為7.6%時(shí)，將獲得最短的崩解時(shí)間，溶脹過(guò)程成為主要崩解機(jī)理；但當(dāng)崩解劑含量超過(guò)8%時(shí)，片劑內(nèi)部毛細(xì)管變粗，水的快速滲透反而隔離了周?chē)募?xì)孔結(jié)構(gòu)區(qū)，使其中的空氣不能及時(shí)逸出，阻止水分進(jìn)入細(xì)孔區(qū)。

2 口腔崩解片的特點(diǎn)

2.1 服用方法簡(jiǎn)單，患者順應(yīng)性高

口腔崩解片可不需用水直接吞服，唾液即可使其崩解或溶解，速釋片在口腔中15s內(nèi)迅速崩解，在食道中無(wú)滯留現(xiàn)象，又可放于水中崩解后送服。尤其適用于老人、小兒吞咽困難的病人及取水不便者。由于矯味技術(shù)的發(fā)展，用一定的方法改善制劑的口感，則可大大提高患者的服藥順應(yīng)性[5～6]。另外該劑型與注射劑相比， 患者更易接受。

2.2 提高藥物的生物利用度

藥物的溶解速度往往是藥物吸收的限速步驟?？谇槐澜馄捎诒澜馑俣瓤?，藥物表面積增大使得藥物的溶出速度也隨之加快，從而使片劑迅速起效,具有類似于液體制劑起效快的優(yōu)點(diǎn)。王中彥等[7]的研究表明口腔崩解釋藥系統(tǒng)明顯地提高了藥物的生物利用度[8～9]。

2.3 減小對(duì)食道、消化道黏膜刺激性

普通片劑崩解慢，在口服過(guò)程中食管阻塞的危險(xiǎn)性較大?？谇槐澜馄诳谇粌?nèi)迅速崩解，使藥物到達(dá)胃腸道之前就分散成細(xì)微的顆粒，從而使藥物在食道、胃腸道大面積分布，吸收點(diǎn)增多，從而降低了藥物對(duì)食道、胃腸道的局部刺激，副作用也就相應(yīng)降低。

2.4 減少肝臟的首過(guò)效應(yīng)

藥物在口腔快速溶解之后，除大部分隨吞咽動(dòng)作進(jìn)入胃腸道外，也有相當(dāng)部分藥物可通過(guò)口腔、舌下和舌黏膜轉(zhuǎn)運(yùn), 吸收入血, 從而避免了胃腸道的降解作用和肝臟首過(guò)作用, 因而起效快、首過(guò)效應(yīng)小。

2.5 為急癥治療等開(kāi)辟了新劑型

過(guò)去急救主要采取注射方式，但需要一定的設(shè)備和專業(yè)人員，送病人去醫(yī)院還要拖延時(shí)問(wèn)?，F(xiàn)在，對(duì)高血壓、嘔吐、疼痛、癲癇等癥狀發(fā)作都可以選擇迅速起效的口腔崩解片。如國(guó)外曾報(bào)道用Ketanserin口腔崩解片治療急性高血壓。而且，對(duì)野外作戰(zhàn)及野外工作不便取水者來(lái)說(shuō)，口腔崩解片也十分適用。

2.6 可起局部靶向治療的作用

普通口服固體制劑(片劑、膠囊劑)到達(dá)胃底部迅速排空，難以達(dá)到胃的靶向效果。含陰離子交換樹(shù)脂的口腔崩解片，因其在口腔內(nèi)溶解，樹(shù)脂在胃內(nèi)分布均勻，10%的藥物在胃內(nèi)滯留5.5小時(shí)，可對(duì)幽門(mén)螺桿菌進(jìn)行局部治療。

2.7 耐藥性低

一些藥物如血藥濃度長(zhǎng)期處于較平穩(wěn)狀態(tài)，則易產(chǎn)生耐藥性，制成口腔崩解片后，則可克服此問(wèn)題，產(chǎn)生良好的治療效果。由于口腔崩解片的迅速崩解，使藥物在瞬間被吸收起效，所以其耐藥性降低。

2.8 發(fā)展快

隨著噴霧干燥技術(shù)、固態(tài)溶液技術(shù)和全粉末直接壓片技術(shù)的發(fā)展，以及優(yōu)良輔料的開(kāi)發(fā)，口崩片借助其獨(dú)特的特點(diǎn)而發(fā)展迅速，目前國(guó)內(nèi)在藥審中心審評(píng)的口腔崩解片已達(dá)19個(gè)，而且許多研究單位還在大量開(kāi)發(fā)此類品種[10]。

3 制備工藝

口腔崩解片的制備方法包括直接壓片法、濕法制粒法、冷凍干燥法、噴霧干燥法、模制法、固態(tài)溶液技術(shù)、閃釋技術(shù)等。

3.1 直接壓片工藝

直接壓片法是制備口腔崩解片比較理想的方法，最大的優(yōu)點(diǎn)就是成本低，還可承載高劑量的藥物。本法適用于主藥和輔料溶解性、粉末流動(dòng)性、可壓性均較好的藥物。由于可選擇的大部分輔料水溶性差，藥片崩解后，會(huì)有不溶性的粉末殘留于口腔，口感問(wèn)題是限制該方法發(fā)展的主要因素。李軍等[11]以直接壓片法制備的穿心蓮內(nèi)酯口腔崩解片，崩解性能良好，溶出度符合要求。張莉等[12]以直接壓片法制備的燈盞花素口腔崩解片外觀光潔，崩解時(shí)間小于40s，溶出度大于80%，符合規(guī)定。

3.2 濕法制粒工藝

對(duì)于流動(dòng)性不好的藥料，可以通過(guò)濕法制粒的壓片方法制備口腔崩解片。該法無(wú)需特殊工藝過(guò)程，適合于普通片劑生產(chǎn)線，便于推廣應(yīng)用。李晏等[13]以適宜的濕法制粒工藝條件制備的山莨菪堿口腔崩解片，片劑硬度為1.5 kg/cm2，崩解迅速，其溶出實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，與市售片相比，口腔崩解片具有明顯的速釋效果。謝立等[14]使用適宜輔料通過(guò)濕法制粒工藝制備了北豆根口腔崩解片并建立了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，制得的產(chǎn)品口感良好，崩解時(shí)間小于20s。

3.3 冷凍干燥工藝

冷凍干燥工藝在口腔崩解片的制備中也有應(yīng)用[15]。從凍結(jié)狀態(tài)不經(jīng)液態(tài)而直接升華除去水分的一種干燥方法相對(duì)于其他制劑手段獲得的固體產(chǎn)品凍干制品顯示更快的溶出[16]。董玲等[17]以凍干技術(shù)制備了燈盞花素口腔崩解片，其崩解實(shí)驗(yàn)表明，產(chǎn)品的體外平均崩解時(shí)間為16.8s，體內(nèi)平均崩解時(shí)間為14.1s，崩解性能優(yōu)越。但冷凍干燥技術(shù)可選擇的模型藥物不多，不適用于大劑量的水溶性藥物。

3.4 噴霧干燥工藝

噴霧干燥法制得的口崩片內(nèi)部顆粒之間存在靜電荷的相互排斥作用，在遇唾液后會(huì)使片劑迅速崩解，片劑的強(qiáng)度也較大，本法制得的片劑崩解時(shí)間一般在20s左右。

3.5 其他方法

目前國(guó)際上采用模制法、固態(tài)溶液技術(shù)、閃流技術(shù)、預(yù)處理法等技術(shù)用于口腔崩解片的研制。但往往技術(shù)較為復(fù)雜，對(duì)儀器設(shè)備的要求較高。直接壓片法成本低，制備簡(jiǎn)單，因此近年來(lái)采用優(yōu)質(zhì)崩解劑和普通壓片技術(shù)制備的口腔速崩片已愈來(lái)愈成為人們研究的熱點(diǎn)。

4 輔料選擇

制備口腔崩解片關(guān)鍵在于尋找合適的輔料，優(yōu)良的輔料可使片子可壓性強(qiáng)、壓片時(shí)流動(dòng)性好、崩解快、口感良好。制備該片劑的輔料包括填充劑、潤(rùn)滑劑、甜味劑、矯味劑、崩解劑等。

4.1 填充劑

填充劑主要有麥芽糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、玉米淀粉、土豆淀粉、PEG4000等，目前應(yīng)用較多的是甘露醇、乳糖。

4.2 潤(rùn)滑劑

潤(rùn)滑劑包括水溶性和水不溶性兩類。水溶性潤(rùn)滑劑有硬脂酰富馬酸鈉、PEG4000、PEG6000、苯甲酸鈉、醋酸鈉等，其中常用的為硬脂酰富馬酸鈉和PEG6000。水不溶性潤(rùn)滑劑有硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、氫化植物油等，常用的為硬脂酸鎂。

4.3 甜味劑、矯味劑

甜味劑和矯味劑作用是改善口腔崩解片的口感，甜味劑如乙酰舒泛K、阿司帕坦、糖精、阿斯巴甜、甜菊糖苷、紐甜、erythritol等，其中乙酰舒泛K和阿司帕坦在國(guó)外較為常用，Erythfitol具有好的掩味效果。矯味劑包括天然矯味劑和人工矯味劑兩種。如檸檬香精、桔子香精、薄荷香精、草莓香精、菠蘿香精、水蜜桃香精等。

4.4 崩解劑

在制備口腔崩解片的輔料中崩解劑顯得尤為重要，崩解劑應(yīng)具有毛細(xì)管作用和溶脹作用，以使片劑迅速崩解。目前常用的崩解劑有低取代羥丙基纖維素(Low-substituted hydroxypropyl cellulose,L-HPC)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(Croscarmellose sodium,CCNa)、微晶纖維素(Microcrystalline cellulose,MCC)、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(Crospovidone,PVPP)等。交聯(lián)羧甲基淀粉鈉( CMS- Na) 以及處理瓊脂(TAG)等[18～19]。而中藥中常用的崩解劑包括低取代羥丙基纖維素(Lowsubstituted hydroxypropyl cellulose,L-HPC)、微晶纖維素(Microcrystalline cellulose,MCC)、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(Crospovidone,PVPP) 、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(Croscarmellose sodium,CCNa)等。

5 質(zhì)量評(píng)價(jià)

中藥口腔崩解片質(zhì)量指標(biāo)和質(zhì)量評(píng)價(jià)方法有別于普通片劑，且其質(zhì)量評(píng)價(jià)體系還未形成統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，近年來(lái)對(duì)于口腔崩解片的質(zhì)量評(píng)價(jià)方法的研究多集中于崩解時(shí)限、口感、潤(rùn)濕時(shí)間等方面。

5.1 崩解時(shí)限

中國(guó)藥典附錄片劑項(xiàng)下的崩解時(shí)限測(cè)定法難以模擬口腔環(huán)境，很難滿足口腔崩解片崩解時(shí)限的測(cè)定要求。很多研究者將崩解時(shí)限測(cè)定法進(jìn)行改良，將崩解介質(zhì)的體積減少為2-5mL，進(jìn)行中藥口腔崩解片的崩解時(shí)限的測(cè)定[20～21]。佟曄等[22]創(chuàng)制了一種新型崩解裝置，使用此法測(cè)定中藥口腔崩解片，與志愿者體內(nèi)崩解時(shí)限具有良好的相關(guān)性。董玲等[17]建立了一種適合凍干法制備的口腔崩解片的崩解實(shí)驗(yàn)方法，并與志愿者體內(nèi)口腔崩解實(shí)驗(yàn)結(jié)果對(duì)比，表明該法體內(nèi)外試驗(yàn)結(jié)果相關(guān)性良好。

5.2 口感

口腔崩解片的口感也是重要的質(zhì)量評(píng)價(jià)指標(biāo)。陳嵐等[23]在丹參口腔崩解片的研制中，通過(guò)苦、微苦、甜、有無(wú)沙礫感以及對(duì)口腔粘膜有無(wú)刺激性等味覺(jué)指標(biāo)來(lái)評(píng)價(jià)產(chǎn)品的口感，并選出最優(yōu)處方。此外，還可通過(guò)健康志愿者的口感評(píng)分結(jié)果確定中藥口腔崩解片處方中適宜的矯味劑種類和比例，以獲得口感良好的產(chǎn)品。一些學(xué)者開(kāi)始嘗試使用特殊設(shè)備來(lái)評(píng)價(jià)口腔崩解片的口感。Tokuyama 等使用一種電子舌（α-ASTREE）考察了口腔崩解片的苦味強(qiáng)度，此法獲得的苦味強(qiáng)度數(shù)據(jù)與志愿者的口感測(cè)試具有很好的相關(guān)性。Hashimoto 等使用味覺(jué)感應(yīng)器SA402B測(cè)試了甜味劑對(duì)于法莫替丁口腔崩解片的苦味抑制作用。

5.3 潤(rùn)濕時(shí)間

口腔崩解片的潤(rùn)濕是片劑崩解的重要一步，與崩解時(shí)限存在一定的相關(guān)性。Fukami 等在培養(yǎng)皿中鋪一層脫脂棉，用鋼絲篩網(wǎng)制成一圓形小筐，筐內(nèi)鋪一層濾紙，將筐放于脫脂棉上，記錄口腔崩解片表面完全潤(rùn)濕的時(shí)間。陳琳等將上述方法改進(jìn)后測(cè)定5 次取平均值即為潤(rùn)濕時(shí)間。Goel 等和Madqulkar等將培養(yǎng)皿中的溶液換成伊紅溶液使用此法測(cè)定潤(rùn)濕時(shí)間。

6 開(kāi)發(fā)前景

在中藥速效制劑研究開(kāi)發(fā)上，口腔崩解片除制備工藝簡(jiǎn)單，成本低，以及給藥的順應(yīng)性強(qiáng)之外，載藥量也比較高。對(duì)于中藥復(fù)方中的一些熱敏性有效成分或有效部位提取物可制成口腔崩解片，既能起到速釋效果，又能保證藥物的療效。國(guó)內(nèi)有人將中藥提取物、中藥有效成分或有效部位按照合適的口腔崩解片制備工藝, 制備成口腔崩解片，例如，銀杏葉口腔崩解片、刺五加腦靈口腔崩解片 、杜仲葉口腔崩解片、血塞通口腔崩解片等, 均達(dá)到設(shè)計(jì)要求,且制法簡(jiǎn)便、成本較低。但是在中藥口腔崩解片的開(kāi)發(fā)中，仍然存在一些需解決的問(wèn)題。如口感問(wèn)題是影響口腔崩解片的一個(gè)主要問(wèn)題。隨著口腔崩解片近年來(lái)在藥劑領(lǐng)域迅速崛起和國(guó)際社會(huì)對(duì)天然藥物的需求日益增大，中藥口腔崩解片的研究開(kāi)發(fā)呈現(xiàn)出廣闊的市場(chǎng)和應(yīng)用前景。

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