王樹松

世界衛(wèi)生組織報告(1997年)，全世界每年約有5300萬婦女因意外妊娠而要求人工終止妊娠，其中約1/3因不安全流產(chǎn)而致5萬～10萬婦女發(fā)生不應有的死亡［1］。因此，不安全流產(chǎn)已是國際關注的公共健康問題。米非司酮是目前應用最廣泛的流產(chǎn)藥物，極大地促進了廣大婦女的生殖健康，其科研和臨床應用也成為生殖健康技術(shù)的革命性進展。本文通過對米非司酮研發(fā)歷程的回顧與分析，期望為我國生殖健康科學研究帶來一些啟示。

1 米非司酮終止早期妊娠作用的研究過程

1.1 米非司酮的發(fā)現(xiàn)［2］1980年，Roussel-Uclaf公司Philibert對新合成的米非司酮研究了與5類甾類受體的親和力發(fā)現(xiàn)米非司酮是一種孕酮拮抗劑。Baulieu繼續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，米非司酮在體外對孕酮受體的結(jié)合親和力要比孕酮高3倍，表明米非司酮可能在體內(nèi)與孕酮競爭并“戰(zhàn)勝對手”，在大部分時間內(nèi)占據(jù)孕酮受體。對未成熟雌兔子宮內(nèi)膜的作用證實米非司酮是作用很強的孕酮拮抗劑。對未妊娠雌猴的研究表明，在黃體期1次口服或注射米非司酮后48h可誘導月經(jīng)期提前到來，米非司酮亦能終止猴子妊娠。1981年10月Herrmann對11名自愿受試的孕婦口服米非司酮，有9人出現(xiàn)流產(chǎn)。此時，抗孕激素的米非司酮具有終止妊娠作用被人們所認識。

隨后，進行了單用米非司酮抗早孕的臨床觀察，50 ～200mg/d、連服 4～7d，或 200、400、800mg單次服用，完全流產(chǎn)率為60%～70%，不全流產(chǎn)率及繼續(xù)妊娠率較高。Baulieu認為，影響米非司酮抗早孕效果的原因可能是存在于靶分子水平的抗孕激素量不足及(或)存在時間較短以致不能有效拮抗孕酮的活性，或子宮收縮強度不足以使宮腔內(nèi)容物完全排出。

1.2 米非司酮終止早孕的臨床研究 前列腺素(prostaglandin，PG)可以激活膠原溶解酶，改變宮頸的結(jié)締組織結(jié)構(gòu)，從而使宮頸軟化。陰道應用前列腺素 E2(prostaglandinE2，PGE2)或前列腺素 F2α(prostaglandinF2α，PGF2α)可促宮頸成熟，用于足月妊娠引產(chǎn)和早孕流產(chǎn)。米非司酮與PG聯(lián)合用藥，單次或分次服米非司酮，3～4d后陰道放置卡孕栓1 mg、16，16雙甲基-反式 A-PGE 甲酯1mg或肌內(nèi)注射前列磺酮0.25mg，可使完全流產(chǎn)率提高至94%～96%。這些PG制劑均存在給藥不方便、常溫下不穩(wěn)定、價格昂貴等缺點［3］。米索前列醇是一種合成前列腺素E1類似物，通常用于預防和治療由非甾體抗炎藥引發(fā)的十二指腸損傷。據(jù)報道，早孕婦女口服米索前列醇，其中50%左右發(fā)生陰道出血，約10%導致完全流產(chǎn);同時，子宮收縮頻率和幅度明顯增加，宮腔內(nèi)壓力明顯增高［4］。臨床利用其副作用終止早孕，與米非司酮序貫用藥效果同其他前列腺素相似［5］。而米索前列醇活性高，用藥少，給藥途徑為口服，克服了陰道栓劑及肌內(nèi)注射給藥所帶來的相應不便，價格便宜，有著廣闊的應用前景。

1.3 米非司酮生物學作用的基礎研究

1.3.1 抗早孕作用 米非司酮與孕酮受體(progesterone receptor，PR)的結(jié)合能力比孕酮強3～5倍，其抗孕酮作用的主要靶器官為蛻膜和其血管系統(tǒng)，與孕酮競爭而占有滋養(yǎng)層和蛻膜上PR的結(jié)合位點，阻斷了孕酮對子宮內(nèi)膜的蛻膜化的維持，導致蛻膜細胞變性、壞死、出血脫落，以致蛻膜微血管擴張出血，絨毛血供不足、退行性變，致使胚胎停止發(fā)育;同時，促進PG合成和釋放增加，增強子宮肌肉收縮，致使宮頸擴張，以利于妊娠產(chǎn)物排出。米索前列醇可使宮頸結(jié)締組織中膠原纖維降解，刺激子宮內(nèi)源性前列腺素持續(xù)上升，引發(fā)子宮收縮，促進妊娠物排出［6］。

1.3.2 避孕作用 米非司酮主要通過抑制內(nèi)膜增生、拮抗孕激素的作用抑制內(nèi)膜的分泌期改變并阻礙孕卵著床、抑制卵泡發(fā)育和排卵，達到避孕效果［7］。

1.3.3 治療子宮肌瘤作用 米非司酮在拮抗體內(nèi)孕酮作用的同時還抑制肌瘤組織中PR及雌二醇受體(estradiolreceptor，ER)表達，抑制子宮肌瘤組織中表皮生長因子(epidermalgrowthfactor，EGF)的表達，減少子宮動脈血流使子宮肌瘤血供減少，引起子宮肌瘤萎縮［8］。

1.3.4 抗腫瘤作用 米非司酮通過調(diào)節(jié)凋亡相關基因的表達，促進細胞凋亡，抑制腫瘤細胞增殖，誘導腫瘤細胞分化，阻止血管表皮生長因子(vascular epidermalgrowthfactor，VEGF)產(chǎn)生等多種機制，發(fā)揮抗腫瘤作用。

2 米非司酮的其他臨床應用

2.1 終止10～16周妊娠 米非司酮150～200mg分次服用，48h后服用米索前列醇0.6mg、3～6h1次，成功率 90%以上［9］。

2.2 黃體期避孕 在黃體期口服米非司酮100 mg，間隔48h服用米索前列醇400μg，對多次無保護性生活或無保護性生活超過120h的婦女是一種安全有效的補救措施［10］。

2.3 催經(jīng)止孕 在預期月經(jīng)延遲7d內(nèi)序貫使用米非司酮150mg和米索前列醇400μg，該方法既催經(jīng)又能終止40d以內(nèi)的早早孕［10］。

2.4 緊急避孕 服用米非司酮10mg用于未保護性生活120h內(nèi)可獲較好的緊急避孕效果［10］。

2.5 其他 臨床應用于子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜異位癥、軟化宮頸、產(chǎn)后出血、激素依賴型腫瘤、子宮異常出血、異位妊娠以及抑郁癥的研究和治療。

3 我國米非司酮科學研究的特點

我國科研工作者合成研制了米非司酮，實現(xiàn)了藥品的國產(chǎn)化;組織了大規(guī)模的藥物流產(chǎn)臨床研究，制定了藥物流產(chǎn)操作常規(guī);觀察了米非司酮緊急避孕的效果，確定了10mg米非司酮作為緊急避孕用藥;進行了其他臨床應用研究，拓寬了其應用領域;通過基礎研究，闡明了其作用機制，制定臨床應用規(guī)范，實施藥物開發(fā)，指導了臨床科學用藥，其科研成果為生殖健康提供了有力的科技支撐。

3.1 臨床應用和基礎研究相結(jié)合，多學科合作研究米非司酮經(jīng)過化學合成、藥理學研究、動物實驗、劑型制備、制定質(zhì)量標準、臨床試驗評價才能確定療效，進行大樣本多中心臨床觀察評估有效性和安全性，通過社會科學研究以評價其可接受性和不良反應。因此，該研究通過多學科的科研合作，眾多科學工作者的參與，才使米非司酮在臨床廣泛的推廣應用。

3.2 科研單位、醫(yī)院和企業(yè)多方參與科技協(xié)作 上海市計劃生育研究所等單位完成米非司酮的研制。30家醫(yī)院組織4500例早孕婦女參與了不同劑量米非司酮配伍卡孕栓終止早孕的Ⅲ期臨床試驗，進行了17523例米非司酮序貫合并卡前列甲酯或米索前列醇片終止早孕的多中心臨床試驗［5，11］;國家人口計生委科研所牽頭，31個研究中心、上海華聯(lián)制藥有限公司與多個國際組織合作進行米非司酮用于緊急避孕、黃體期避孕及催經(jīng)的科研［10］。

3.3 實施科技成果轉(zhuǎn)化 研制開發(fā)了各種米非司酮劑型、復方米非司酮片等新藥并申請了發(fā)明專利保護，轉(zhuǎn)讓給知名企業(yè)，取得了很好的經(jīng)濟效益和顯著的社會效益，同時提升了生殖健康產(chǎn)品的知名度。

4 對生殖健康進行轉(zhuǎn)化醫(yī)學研究的啟示

4.1 生殖健康科研要體現(xiàn)轉(zhuǎn)化醫(yī)學的特點 我國是世界上人口最多的國家，保障女性的生殖健康任務繁重，基礎、臨床研究和技術(shù)開發(fā)任重而道遠。轉(zhuǎn)化醫(yī)學建立了基礎與臨床的雙向通道，探討疾病的發(fā)生發(fā)展，提高臨床診療效果［12］。生殖健康科技事業(yè)的發(fā)展，必須著眼醫(yī)學發(fā)展的新趨勢，必須適應醫(yī)學模式的新要求［13］。米非司酮的開發(fā)和臨床應用以及宣傳推廣，均體現(xiàn)了轉(zhuǎn)化醫(yī)學研究的特點，是生殖健康進行轉(zhuǎn)化醫(yī)學研究的典范。

4.2 生殖健康的發(fā)展需要轉(zhuǎn)化醫(yī)學研究 我國生殖健康領域中存在著許多急需解決的科技問題，都需要組織臨床和實驗室進行合作研究;促進已有的基礎研究成果盡快轉(zhuǎn)化為臨床實踐，從科技成果轉(zhuǎn)化為高科技產(chǎn)品，提高生殖健康水平，更好地為我國的生殖健康工作服務。

4.3 建立轉(zhuǎn)化醫(yī)學研究團隊 要取得科學技術(shù)的重大突破，必須組織科技協(xié)作團隊進行深入系統(tǒng)的研究。生殖系統(tǒng)涉及人體其他系統(tǒng)，研究不僅必須包括傳統(tǒng)的醫(yī)學專業(yè)，還必須包括生物學和社會科學等學科。為了更好地推動轉(zhuǎn)化醫(yī)學研究在生殖健康的發(fā)展，應盡快建立生殖健康轉(zhuǎn)化醫(yī)學研究團隊。

4.4 推進轉(zhuǎn)化醫(yī)學研究基地建設 夯實國家重點大學、科研院所的基礎研究，加強省級科研機構(gòu)的應用研究、新技術(shù)推廣研究，促進知名企業(yè)新產(chǎn)品的轉(zhuǎn)化研究，提升基層服務機構(gòu)新技術(shù)、新產(chǎn)品的應用研究，實施轉(zhuǎn)化醫(yī)學研究，整合科研力量，推進生殖健康的科技進步。

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