吳佳陽 張睿

一、病例介紹

患者男性57歲，以便血3個月為主訴入院?，F(xiàn)病史:自3個月前開始出現(xiàn)便血，以暗紅色血便為主，每次50～100 ml，每日2～3次不等，無明顯加重及緩解因素。曾經(jīng)在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為“痔瘡”并給予對癥止血治療，癥狀未見緩解，為進一步診治而來我院。既往身體健康，無基礎(chǔ)疾病和家族性腸道腫瘤病史。查體:全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大。腹平軟，未見胃腸型及蠕動波，全腹部未觸及腫物，肝脾未觸及，移動性濁音陰性，腸鳴音正常。直腸指診:未觸及腫物，可見指套染血。入院診斷:便血原因待查、腸道腫瘤可能性大。

二、診療過程

檢查建議:血常規(guī)檢查、相關(guān)生化檢查、血液腫瘤標記物檢查、肺CT檢查、全腹CT檢查、腸鏡檢查及K-ras基因檢測。

實際檢查結(jié)果:血常規(guī)及肝功腎功檢查均在正常范圍。腫瘤標記物:癌胚抗原(cancer embryo antigen，CEA)為181．5(正常0～15)μug/L;CA199為 268．3(正常 0 ～37)U/ml。纖維結(jié)腸鏡檢查，乙狀結(jié)腸可見占位性病變，隆起型，占據(jù)腸腔3/4周。超聲內(nèi)鏡檢查，乙狀結(jié)腸處正常黏膜結(jié)構(gòu)消失，腫物侵透漿膜層，與周圍界限不清。結(jié)腸鏡檢查中取病理回報見較多異型腺體，細胞增生活躍，核分裂像明顯?？紤]診斷中分化腺癌。K-ras基因檢測結(jié)果為野生型。盆腔CT可見乙狀結(jié)腸占位性病變，腸壁增厚，粘膜皺襞消失，漿膜面粗糙。肝臟增強CT可見兩處占位性病變，其中右后葉病變毗鄰肝右靜脈，切除困難。

經(jīng)多學(xué)科協(xié)作治療組(multi-discipinary team，MDT)專家討論，診斷為乙狀結(jié)腸癌、肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移。同時參照第7版美國癌癥聯(lián)合委員會(American Joint Committee on Cancer，AJCC)分期標準，患者腫瘤分期應(yīng)為T4aN2M1a即Ⅳa期。當(dāng)前轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的治療策略是根據(jù)患者的轉(zhuǎn)移病灶的切除難度來選擇初始治療方案。本例患者轉(zhuǎn)移病灶可以切除，初始治療方案可選擇手術(shù)治療或新輔助治療。2011和2012年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南中對于結(jié)腸癌伴可切除同時性肝轉(zhuǎn)移患者推薦的治療方案也是手術(shù)治療或術(shù)前新輔助治療。新輔助治療有如下優(yōu)勢:術(shù)前化療可驗證該患者對哪種化療藥物敏感，可為術(shù)后化療方案的選擇提供依據(jù)。清除微小轉(zhuǎn)移病灶，并篩選快速進展病例，減少切除正常肝臟組織，減少手術(shù)損傷［1］。近年來，幾個多中心隨機對照研究均證明應(yīng)用西妥昔單抗(愛必妥)聯(lián)合標準化療方案，在治療K-ras基因為野生型的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(metastatic colorectal cancer，mCRC)患者的有效率獲得了顯著提高［2］。參考患者K-ras基因檢測結(jié)果后建議給予標準化療聯(lián)合愛必妥靶向治療。

實際診療情況:新輔助治療4個周期，方案mFOLFOX6+西妥昔單抗(愛必妥)?；颊叱霈F(xiàn)1度血液毒性，輕度的肝臟損害，經(jīng)過升白細胞和保肝治療后指標穩(wěn)定在正常水平。CEA為9．12(正常0～15)μg/L;CA199為5．26(正常0～37)U/mL。復(fù)查CT示肝臟的轉(zhuǎn)移病灶明顯縮小，其中右后葉病灶仍然與肝右靜脈關(guān)系密切，手術(shù)切除難度極高。繼續(xù)新輔助治療4個周期，重新復(fù)查療效明顯(圖1)。腸鏡下可看見病灶變小，潰瘍面變淺，周圍有纖維組織增生(圖2)。超聲內(nèi)鏡可見腫物縮小明顯，周圍的腸道組織恢復(fù)了正常的層次，腫瘤浸潤最深處僅侵犯肌層。腹部CT可見乙狀結(jié)腸幾乎恢復(fù)了正常的形態(tài)，腸系膜轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)均已消失。但肝臟轉(zhuǎn)移灶沒有明顯縮小。

通過患者腫瘤標記物水平的變化可以發(fā)現(xiàn)在入院初期腫瘤標記物升高明顯，提示病情進展迅速，但是治療開始后標記物水平迅速下降，說明該患者對本治療方案敏感，效果顯著。而治療期間出現(xiàn)了輕微的血液學(xué)毒性和肝臟損傷，經(jīng)過對癥治療后各指標一直維持在一個穩(wěn)定安全的水平，說明本方案的副作用是可控的［3］。此時患者全身情況較好，經(jīng)MDT專家組討論下一步進行手術(shù)治療，為患者爭取治愈機會。

2012年4月，在全麻下為患者行乙狀結(jié)腸切除術(shù)、區(qū)域淋巴結(jié)清掃術(shù)、肝轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)、肝轉(zhuǎn)移灶微波消融術(shù)。術(shù)中可見腸管漿膜完整光滑，僅在近系膜處有輕微炎癥改變，切除肝臟轉(zhuǎn)移病灶后，利用術(shù)中超聲對肝右后葉病灶進行定位，因病灶位于深部而且直徑較小，所以選擇了微波消融治療。術(shù)后病理回報乙狀結(jié)腸中分化腺癌，侵犯深肌層，淋巴結(jié)1/16，肝組織內(nèi)見轉(zhuǎn)移癌。術(shù)后分期T2N1M1a，Ⅳa期。

術(shù)中完全按照全結(jié)腸系膜切除術(shù)(complet mesocolic excision，CME)標準切除系膜和腫瘤以及遠近端腸管。從原發(fā)病灶的剖面上可見病變周圍已恢復(fù)了正常的黏膜結(jié)構(gòu)，潰瘍面變淺，纖維組織增生。電鏡下可見(圖3):原發(fā)灶癌性腺管變小，形狀趨于規(guī)則。癌細胞境界不清，胞漿紅染，細胞膜結(jié)構(gòu)不清，細胞核深染濃縮，不見核仁，間質(zhì)中出現(xiàn)輕微的纖維化，有較多淋巴細胞浸潤。癌組織與正常組織分界較清。淋巴結(jié):位于皮質(zhì)區(qū)的癌組織出現(xiàn)嚴重的變性改變，腺管呈高度擴張，癌細胞變性溶解，細胞結(jié)構(gòu)不清，局部消失，殘余癌細胞胞漿紅染，細胞核深染濃縮，見不到核仁，明顯凋亡改變。肝細胞:癌巢成空泡樣，細胞變小，細胞核深染濃縮，細胞境界不清，癌性腺管密度變小，間質(zhì)出現(xiàn)較多纖維組織，癌組織與正常肝臟的交界部位有較多的淋巴細胞侵潤，交界處的肝細胞有輕度變性改變。

術(shù)后患者恢復(fù)良好。腫瘤標記物:CEA為6．63(正常0～15)μg/L;CA199為8．24(正常0～37)U/mL。因術(shù)前化療方案已確定有效，術(shù)后采用同類化療方案(XELOX)化療6周期。2012年5月18日行肝臟MRIT2稍強信號檢查，示肝臟右后葉轉(zhuǎn)移病灶存在液化壞死的改變。8月10行肝臟MRI檢查示病灶無明顯變化，患者行血常規(guī)和腫瘤標記物檢測結(jié)果均在正常水平。目前，該患者定期隨訪觀察中。

三、專家點評

肝臟是結(jié)直腸癌最常轉(zhuǎn)移的部位，約有50%腸癌患者伴有肝轉(zhuǎn)移［4］。不可切除的肝轉(zhuǎn)移患者中位生存期不到一年，然而肝轉(zhuǎn)移灶徹底切除的患者則有長足獲益，術(shù)后4年和5年生存率分別達到44%和30%［5］。對于肝轉(zhuǎn)移患者而言，根治性手術(shù)切除是唯一可能治愈的手段。手術(shù)治療的方法也有諸多選擇:門靜脈栓塞術(shù)可以提高殘余肝體積和功能;肝臟兩葉存在轉(zhuǎn)移者可行分期手術(shù);應(yīng)用手術(shù)切除結(jié)合射頻消融等治療近年來大量分子靶向藥物聯(lián)合標準化療方案來治療結(jié)直腸癌的臨床試驗紛紛顯示靶向藥物治療的優(yōu)勢。加入靶向藥物后晚期結(jié)直腸癌患者中位生存期已延長到24個月以上，使化療的有效率提高約10% ～20%。有效的全身化療能夠使不可切除的肝轉(zhuǎn)移病灶轉(zhuǎn)換為可切除。但是術(shù)前的輔助治療同時存在肝功損害加重、病情進展和轉(zhuǎn)移病灶消失無法切除等問題。

本例患者通過多次MDT討論，準確的評估了病情，提供了最佳的治療方案，有效控制了化療聯(lián)合靶向藥物治療的副反應(yīng)，及時把握手術(shù)時機，選擇了正確的手術(shù)方式，很好的體現(xiàn)了應(yīng)用個體化治療方案實施規(guī)范化治療這一理念。

(本文圖1～3見光盤)

［1］ Schuhmacher C，F(xiàn)ink U，Siewert JR，et al．Preoperative dowmstaging in advanced stomach carcinnoma．Wishful thinking or reality．Zentralbl Chir，2000，125(4):333-334．

［2］ Lièvre A，Bachet JB，Boige V，et al．KRAS mutations as an independent prognostic factor in patients with advanced colorectal cancer treated with cetuximab．J Clin Oncol，2008，26:374-379．

［3］ Tabernero J，Pfeiffer P，Cervantes A．Administration of Cetuximab Every 2 Weeks in the Treatment of Metastatic Colorectal Cancer:An Effective，More Convenient Alternative to Weekly Administration．Oncologist，2008，13(2):113-119．

［4］ Adam R．Chemotherapy and surgery:new perspectives on the treatment of unresectable liver metastases．Ann Oncol，2003，14:ii13-ii16．

［5］ Chiappa A，Zbar AP，Biella F，et al．Survival after repeat hepatic resection for recurrent colorectal metastases．Hepato gastroenterology，1999，46:1065-1070．

吳佳陽，張睿．多學(xué)科協(xié)作治療Ⅳ期結(jié)腸癌患者一例［J/CD］．中華結(jié)直腸疾病電子雜志，2012，1(2):85-87．