趙亞楠，徐延敏

小分子非編碼RNA( microRNA 或miRNA) 被發(fā)現(xiàn)在動(dòng)、植物體內(nèi)發(fā)揮著廣泛而重要的調(diào)控作用。近來(lái)又有研究發(fā)現(xiàn)microRNAs 與機(jī)體心房纖顫( 房顫) 相關(guān)，但具體發(fā)病機(jī)制尚不清楚。房顫發(fā)生的病理生理機(jī)制非常復(fù)雜，包括鈣離子穩(wěn)態(tài)失調(diào)、離子通道改變、心房電生理及結(jié)構(gòu)重構(gòu)等，研究發(fā)現(xiàn)microRNAs 參與了心房電重構(gòu)及結(jié)構(gòu)重構(gòu)，本文對(duì)目前研究中涉及心房重構(gòu)的一些microRNA 及其作用進(jìn)行了綜述，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 microRNA-1 與microRNA-26

Yang 等［1］研究發(fā)現(xiàn)microRNA-1 可調(diào)節(jié)編碼Kir2.1 通道的基因KCNJ2 及編碼連接蛋白43 的基因GJA1;進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，microRNA-1 的過(guò)度表達(dá)可抑制靶基因KCNJ2 和GJA1 的表達(dá)及翻譯，靶基因編碼的Kir2.1 蛋白及連接蛋白43 表達(dá)水平下調(diào)，使心臟電信號(hào)傳導(dǎo)減慢，從而導(dǎo)致心律失常的發(fā)生。同樣microRNA-1 的表達(dá)與患者QRS 波寬度密切相關(guān)，microRNA-1 表達(dá)增高時(shí)QRS 波群增寬，再次證實(shí)microRNA-1 對(duì)心臟電信號(hào)傳導(dǎo)有影響作用。Terentyev 等［2］研究發(fā)現(xiàn)microRNA-1 過(guò)表達(dá)時(shí)心房肌細(xì)胞電壓門控Ca2+通道開(kāi)放，Ca2+內(nèi)流增加，肌漿網(wǎng)內(nèi)Ca2+含量減少，心房肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+震蕩，從而易導(dǎo)致房顫的發(fā)生。而KCNJ2 基因、GJA1 基因、Kir2.1 通道蛋白及連接蛋白43 在房顫的病理生理中起著重要作用。另有研究發(fā)現(xiàn)［3］，microRNA-1 在房顫中可能通過(guò)參與鉀離子通道電重構(gòu)，影響心肌細(xì)胞膜電位水平，從而參與心房電重構(gòu)。在發(fā)生房顫的心房組織中，microRNA-1 表達(dá)下調(diào)可使心房組織膠原纖維含量發(fā)生變化，從而影響心房的結(jié)構(gòu)重構(gòu)。

Luo 等［4］研究發(fā)現(xiàn)在風(fēng)濕性心臟病合并房顫患者及右心房快速起搏致犬房顫模型中，microRNA-26 表達(dá)較竇性心律對(duì)照組顯著下調(diào)，Kir2.1 蛋白減少，鉀離子通道密度增加;進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)抑制microRNA-26 表達(dá)或使其過(guò)度表達(dá)microRNA-26，Kir2.1 蛋白表達(dá)水平也隨microRNA-26 表達(dá)水平呈上調(diào)或下調(diào)改變; 此外他們還證實(shí)活化的T 細(xì)胞核因子( NFAT) 作為microRNA-26 轉(zhuǎn)錄抑制子，房顫時(shí)活性顯著增強(qiáng)，由此推測(cè)NFAT 活性增加，可下調(diào)microRNA-26 表達(dá)，抑制KCNJ2/Kir2.1，從而增加Ik1，導(dǎo)致心房動(dòng)作電位時(shí)限縮短，促發(fā)房顫。

2 microRNA-21

目前研究表明，microRNA-21 與心房纖顫相關(guān)。Roy等［5］通過(guò)動(dòng)物心肌缺血再灌注的研究，發(fā)現(xiàn)microR-21 的是靶基因磷酸酶及張力蛋白同源體( phosphatase and tensin homologue，PTEN) ，microRNA-21 在心肌成纖維細(xì)胞內(nèi)通過(guò)轉(zhuǎn)錄后下調(diào)PTEN 表達(dá)水平，進(jìn)而通過(guò)PTEN-Akt 途徑，介導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶-2( MMP-2) 的表達(dá)上調(diào)，參與心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)及房顫的發(fā)生。

3 microRNA-29

研究表明，某些microRNAs 參與影響心肌纖維化進(jìn)程，從而影響房顫的發(fā)生及維持。van Rooij 等［6］對(duì)心肌梗死小鼠造模后第3 d、第14 d 梗死心肌邊緣帶、梗死遠(yuǎn)端組織及心肌梗死患者梗死邊緣帶心肌組織進(jìn)行了microRNAs 表達(dá)的分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)microRNA-29 在小鼠及人梗死邊緣帶心肌組織中的表達(dá)均顯著下調(diào)。根據(jù)microRNA-29 的5＇末端核苷酸序列預(yù)測(cè)其作用靶點(diǎn)是編碼膠原、金屬肽酶的mRNA，隨后研究組對(duì)體外培養(yǎng)心肌成纖維細(xì)胞進(jìn)行microRNA-29 過(guò)表達(dá)及抑制microRNA-29 功能表達(dá)的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)microRNA-29 可通過(guò)調(diào)控纖維化相關(guān)蛋白的mRNA 影響纖維化相關(guān)蛋白的表達(dá)。在體內(nèi)外誘導(dǎo)microRNA-29 表達(dá)上調(diào)，可使成纖維細(xì)胞膠原表達(dá)減少，而microRNA-29 表達(dá)下調(diào)時(shí)心肌纖維化的反應(yīng)增強(qiáng)［6］，表明microRNA-29 是調(diào)控心肌纖維化的重要因子。

4 microRNA-133 與microRNA-590

Shan 等［7］發(fā)現(xiàn)尼古丁注射犬房顫模型心肌和吸煙房顫患者心肌microRNA-133 和microRNA-590 表達(dá)較對(duì)照組下調(diào)，通過(guò)體外心肌成纖維細(xì)胞培養(yǎng)阻遏microRNA-133 和microRNA-590 功能表達(dá)，發(fā)現(xiàn)microRNA-133 和microRNA-590是通過(guò)轉(zhuǎn)錄后抑制靶基因轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1( TGF-β1) 和靶基因轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β 受體Ⅱ( TGF-βRⅡ) 蛋白表達(dá)水平，使膠原蛋白合成增加，促使心房纖維化。表明microRNA-133 和microRNA-590 可能調(diào)控心肌膠原代謝及心肌纖維化，參與房顫的易感基質(zhì)的形成，影響心肌細(xì)胞間信號(hào)傳導(dǎo)，從而參與心律失常的發(fā)生。另有研究報(bào)道m(xù)icroRNA-133 通過(guò)調(diào)節(jié)編碼緩慢延遲整流K+電流( IKs) 通道的基因KCNQ1 的翻譯而影響IKs通道的功能，致使心房動(dòng)作電位縮短，導(dǎo)致某些家族性房顫的發(fā)生。Xiao 等［8］在兔糖尿病模型中將外源性的microRNA-133 轉(zhuǎn)入兔心肌細(xì)胞及其細(xì)胞系導(dǎo)致microRNA-133過(guò)表達(dá)，在不影響乙醚-α-Go-Go-相關(guān)基因蛋白( ERG) 轉(zhuǎn)錄水平的情況下，ERG 蛋白水平顯著下降; microRNA-133 通過(guò)抑制ERG 表達(dá)，引起心肌快速延遲整流K+電流( IKr) 通道分布密度下降，使心臟復(fù)極延遲，QT 間期延長(zhǎng)，心律失常易感性增加。

5 microRNA-30

結(jié)締組織生長(zhǎng)因子( CTGF) 是細(xì)胞外基質(zhì)沉積強(qiáng)有力的誘導(dǎo)蛋白［9］，是組織纖維化重要的調(diào)控因子。CTGF 通過(guò)介導(dǎo)心房纖維化，在房顫中發(fā)揮重要作用［10］。Duisters 等［11］發(fā)現(xiàn)miRNA-30 表達(dá)可使心臟CTGF 水平降低，膠原蛋白合成減少，基因敲除miRNA-30 則出現(xiàn)相反結(jié)果。表明CTGF 基因是miRNA-30 的一個(gè)直接作用靶點(diǎn)，miRNA-30 通過(guò)沉默CTGF 基因的表達(dá)，減少纖維蛋白合成，抑制心肌纖維化而減少房顫的發(fā)生。

6 microRNA-328

Lu 等［12］通過(guò)microRNAs 表達(dá)譜芯片篩查風(fēng)濕性心臟病合并房顫及心房快速起搏致犬房顫模型，發(fā)現(xiàn)microRNA-223、microRNA-328、microRNA-664 表達(dá)都較對(duì)照組增高2 倍以上，而microRNA-101、microRNA-320、microRNA-499 則下調(diào)接近50%，結(jié)果中以microRNA-328 表達(dá)異常最為明顯，其在房顫患者中表達(dá)增高3.5 倍，在犬房顫模型中增高3.7 倍，進(jìn)一步通過(guò)靶基因預(yù)測(cè)及細(xì)胞學(xué)研究證實(shí)microRNA-328 的靶基因是CACNA1C 和CACNB1 基因并可調(diào)控L 型Ca2+通道的兩種亞基蛋白，并通過(guò)對(duì)L 型Ca2+流產(chǎn)生影響達(dá)到縮短動(dòng)作電位時(shí)程而參與房顫的電重構(gòu)。

除了上述microRNAs 外，可能還存在其他microRNAs 參與房顫。microRNA-208 在心臟肥厚、心力衰竭和心肌梗死中具促纖維化作用［13］，亦可能促使房顫的發(fā)生，但尚需進(jìn)一步研究。

越來(lái)越多的研究提示microRNAs 在心房纖顫發(fā)生中起到重要的作用。在這些研究的基礎(chǔ)上，有學(xué)者提出了“microRNAs 失衡致心律失常假說(shuō)”，即在心臟中存在上百種microRNAs，其中部分microRNAs 通過(guò)調(diào)控其靶基因microRNAs的翻譯過(guò)程參與了心肌細(xì)胞正常的電生理網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，正常時(shí)這些microRNAs 間處于平衡狀態(tài)，在病理因素影響下，microRNAs 間平衡被打破，導(dǎo)致其調(diào)控的靶基因microRNAs 表達(dá)改變，從而影響心房電重構(gòu)及結(jié)構(gòu)重構(gòu)，誘發(fā)心房纖顫的發(fā)生，糾正這些失衡的microRNAs，有望解決抗心房纖顫藥物遠(yuǎn)期療效低和致心房纖顫作用。

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