羅 靜，吳劍涓

(天津市環(huán)湖醫(yī)院藥劑科，天津 300060)

叢集性頭痛(cluster headache，CH)是原發(fā)性神經(jīng)血管性頭痛之一，多表現(xiàn)為一側(cè)眼眶區(qū)、額顳部、球后區(qū)的劇烈銳痛，有時(shí)還伴有同側(cè)結(jié)膜充血、流淚、鼻塞、流涕等自主神經(jīng)癥狀，如不治療可持續(xù)15 min～3 h［1］，發(fā)作頻率1 次/2 d ～8 次/d［2］，好發(fā)于 20 ～50 歲的青壯年男性，男女比例 2.5 ～7.1∶1［3］。該病雖然十分罕見，但發(fā)作期間患者的痛苦甚至比分娩、骨折或腎結(jié)石的痛苦更甚［4］，因此受到臨床醫(yī)生的重視?，F(xiàn)將本病的研究近況綜述如下。

1 病因與病理分析

CH的病理生理機(jī)制尚不清楚［3］。以前多認(rèn)為本病為神經(jīng)—血管功能障礙，為偏頭痛的亞型。但是CH發(fā)作的周期性尤如鬧鐘樣規(guī)律以及好發(fā)于男性的特點(diǎn)，單用血管功能障礙難以解釋［5］?，F(xiàn)在普遍認(rèn)為該病發(fā)生機(jī)制可能與下丘腦的生理節(jié)率改變和神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂有關(guān)，尤其是5-HT的代謝異常與CH的發(fā)生有著密切關(guān)系。最近的正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(PET)研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)作時(shí)疼痛側(cè)的丘腦下部活性化。此部位與周期性的發(fā)病相關(guān)［6-8］。有學(xué)者用三維形態(tài)測定法，發(fā)現(xiàn)CH患者與健康人的下丘腦下后部灰質(zhì)密度存在顯著結(jié)構(gòu)差異。這些發(fā)現(xiàn)都提示CH的發(fā)病與下丘腦關(guān)系密切，為探討其病理生理機(jī)制提供了重要線索［2］。

1988 年Raskin首先提出CH發(fā)病機(jī)制的生物鐘學(xué)說。許多研究表明CH的周期性發(fā)作與周期性內(nèi)分泌功能變化的關(guān)系密切。CH的叢集期為周期性定時(shí)性疼痛發(fā)作，從對患者激素分泌節(jié)律的研究，發(fā)現(xiàn)其中樞性起步機(jī)制起一定的作用。綜合目前比較普遍的學(xué)說——三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)學(xué)說，認(rèn)為三叉神經(jīng)系統(tǒng)是CH疼痛的傳導(dǎo)經(jīng)路，三叉神經(jīng)逆向刺激可誘發(fā)P物質(zhì)、降鈣素基因相關(guān)肽(GRP)和血管活性腸多肽(VIP)的釋放［9］，引起血管擴(kuò)張、血管周圍區(qū)域肥大細(xì)胞和血小板改變以及蛋白外滲產(chǎn)生神經(jīng)源性炎癥，導(dǎo)致CH發(fā)作。CH的發(fā)作由中樞性(丘腦下部前端的部分細(xì)胞群)起步，可能通過神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)使某些神經(jīng)遞質(zhì)如5-HT的分泌發(fā)生變化，引起三叉神經(jīng)支配血管的改變，進(jìn)而刺激三叉神經(jīng)末梢感受器，導(dǎo)致CH的叢集發(fā)作。除此之外，目前認(rèn)為還可能與外傷、手術(shù)麻醉［10］、感染及蝶腭神經(jīng)或巖大淺神經(jīng)病變等因素有關(guān)。由于本病多發(fā)于青年男性，故又有人提出睪酮學(xué)說，部分患者應(yīng)用外源性睪酮療效較好。

2 臨床特征、診斷標(biāo)準(zhǔn)及分類

2.1 臨床特征 本病的發(fā)病率低，部分流行病學(xué)調(diào)查顯示，CH患病率為0.05% ～0.1%，男女比例為2.5 ～7.1∶1［3］。郭述蘇等［11］于 1986 年對我國 26 個(gè)省、自治區(qū)進(jìn)行 CH流行病學(xué)調(diào)查，顯示患病率6.8/100 000，男女比為 6.2∶1?；颊叨酁槟行?，發(fā)病年齡在20～50歲之間，近年來有報(bào)道，男女患病比例有進(jìn)一步縮小的趨勢。CH典型癥狀為開始時(shí)病痛在一側(cè)眶周或眼球后，在數(shù)分鐘內(nèi)迅速發(fā)展為眼睛四周劇烈疼痛。時(shí)常擴(kuò)散到顳部或上頜部，也可擴(kuò)展到頂枕或頸部，疼痛時(shí)可伴有眼睛流淚、結(jié)膜充血、鼻塞流涕等副交感神經(jīng)亢進(jìn)癥狀和Horner綜合征(瞳孔縮小、眼瞼下垂)等自律神經(jīng)癥狀，另外，還有顏面潮紅，緩脈。只有1%～2%的CH患者沒有自主神經(jīng)癥狀［1］。一般疼痛在10～15 min達(dá)到高峰，每次發(fā)作持續(xù)15 min ～3 h［3，12］。發(fā)作多在剛?cè)胨瘯r(shí)，而無先兆性，患者多數(shù)坐立不安或前俯后仰地?fù)u動，部分患者用拳擊打頭部以緩解疼痛。較多患者的頭痛在固定時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)，會自行緩解。發(fā)作連續(xù)，持續(xù)2周～3個(gè)月(稱為叢集期)，許多患者的叢集期在每年的同一季節(jié)發(fā)生，間歇期數(shù)月到數(shù)年，其間癥狀完全緩解［2，4］。

2.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) CH的診斷主要根據(jù)臨床表現(xiàn)。目前尚無一種儀器及化驗(yàn)室檢查可作為診斷CH的依據(jù)。國際頭痛學(xué)會(IHS)于1988年制定《國際頭痛分類及診斷標(biāo)準(zhǔn)》，2004年在原有診斷標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上進(jìn)行了慎重而細(xì)微的修訂，見表1［13］。

2.3 分類 《國際頭痛分類第2版(ICHD-II)》將CH分為陣發(fā)性叢集性頭痛(episodic cluster headache，ECH)和慢性叢集性頭痛(chronic cluster headache，CCH)［12，14］兩類。大約有 10% 的 CH 患者屬于CCH［15］。分類及診斷標(biāo)準(zhǔn)見表2。

表1 叢集性頭痛的診斷標(biāo)準(zhǔn)(ICHD-II)

表2 叢集性頭痛的分類及診斷標(biāo)準(zhǔn)

3 治療方法

3.1 急性發(fā)作期的治療

3.1.1 吸氧治療 研究發(fā)現(xiàn)，CH急性期吸入大量純氧可迅速緩解頭痛，且無副作用［16］。純氧治療有效的機(jī)制認(rèn)為是腦血管收縮［17］，影響了兒茶酚胺和5-HT等的活性。76例患者的對照研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)發(fā)作時(shí)吸入氧氣組(濃度100%，流量12 L/min)的患者疼痛緩解的效果優(yōu)于對照組(吸入空氣組)，60% ～80%的患者的病情在15 min 內(nèi)得到了改善［18，19］。研究發(fā)現(xiàn)，吸入高劑量和高流量的純氧治療CH急性期發(fā)作是最有效的方法，而且使用純氧還可以避免過量使用其他藥物，并可以消除與CH有關(guān)的其他癥狀，比如眼睛紅腫流淚［4］。

3.1.2 曲坦類藥物 曲坦類藥物(triptans)是選擇性5-HT1D/1B受體激動劑，對顱內(nèi)外血管有選擇性作用，可抑制頭痛發(fā)作時(shí)的血管擴(kuò)張。其常用藥物為舒馬普坦(sumatriptan)。國外用舒馬普坦6 mg皮下注射治療CH的研究顯示，用藥后15 min，癥狀緩解的百分率為74%［19］。日本學(xué)者以安慰劑作為對照進(jìn)行雙盲試驗(yàn)。舒馬普坦皮下注射3 mg，在治療30 min后75%CH癥狀改善。舒馬普坦20 mg鼻腔內(nèi)給藥治療CH，給藥15 min 后28.8%有效，30 min 后60.7%有效［6］;我國現(xiàn)沒有舒馬普坦的注射劑上市，但有研究者以舒馬普坦口服劑為研究對象，發(fā)現(xiàn)口服舒馬普坦能非常有效地治療CH急性發(fā)作，副作用少且輕微，具有良好的耐受性，可推薦作為治療CH急性發(fā)作的藥物之一［20］。但舒馬普坦慎用于患有心腦血管疾病或高血壓的病人，并且作為預(yù)防CH用藥的效果也有爭議［18］。

3.1.3 麥角胺類藥物 口服麥角胺類治療CH已經(jīng)有50年的歷史了。有研究顯示，1 mg雙氫麥角胺靜脈給藥3 d～1個(gè)月后，有2/3的患者不再發(fā)作。麥角胺類也可用于預(yù)防CH的發(fā)作［18］。

3.1.4 類固醇類藥物 皮質(zhì)類激素(氫化潑尼松、強(qiáng)的松和地塞米松)是起效最快最有效的預(yù)防CH的藥物，能顯著減少頭痛的發(fā)作和發(fā)作時(shí)間［21］，但是副作用也最大，主要的副作用是骨壞死。所以長期用藥一定要注意，只有在其他一線用藥都無效時(shí)使用。類固醇治療CH的機(jī)制還不清楚，有學(xué)者認(rèn)為，激素在神經(jīng)阻滯治療各種頭痛時(shí)起主要作用［22］。

3.1.5 其他 有報(bào)道稱生長抑素奧曲肽可以有效緩解CH急性期的頭痛癥狀，但是其因?yàn)閮r(jià)格昂貴所以臨床使用并不普遍。還有經(jīng)鼻注射局麻藥利多卡因(疼痛一側(cè)，4% ～10%，1 ml)，認(rèn)為利多卡因可以阻斷疼痛在三叉神經(jīng)的傳遞，但是由于有效率低，因此臨床上一般不建議使用［18］。

3.2 預(yù)防性治療

3.2.1 一線用藥

3.2.1.1 維拉帕米(鈣通道阻斷劑) 可以用于長期預(yù)防性治療［23］，由于維拉帕米可以通過房室結(jié)的傳導(dǎo)引起房室傳導(dǎo)阻滯，因此用藥前必須進(jìn)行心電圖檢查，起始劑量為80 mg/d，3次/d，逐日增加劑量40～120 mg，以7～14 d為一階段，直到發(fā)生副作用或達(dá)到日限定最高劑量960 mg停止。因?yàn)榫S拉帕米容易導(dǎo)致心肌梗死，所以在劑量改變的最初10 d內(nèi)都要觀察心電圖的變化，尤其要特別留意PR間期［18-20］。藥物主要的副作用是便秘，也有可能出現(xiàn)頭暈、肢端水腫、惡心、疲勞、低血壓和心動過緩。

3.2.1.2 鋰鹽 以前鋰鹽常用于預(yù)防CCH的發(fā)作，其作用機(jī)制可能是其加速神經(jīng)元之內(nèi)組胺的破壞，促進(jìn)突觸前膜對組胺的再攝取從而減少突觸間隙中組胺的含量。由于鋰鹽有效濃度與中毒劑量接近而且有嚴(yán)重的不良反應(yīng)，因此劑量控制在0.75～2.5 g/d。Maria Erminia Stochino等［24］研究還顯示，鋰鹽治療2周后77%的ECH病人每天發(fā)作的次數(shù)減少，而且僅15%出現(xiàn)輕微不良反應(yīng)，由此推測鋰鹽還可以用于預(yù)防ECH。

3.2.2 二線用藥 若一線預(yù)防藥物的療效不滿意，可試以二線預(yù)防藥二氫麥角新堿。二氫麥角新堿對突然發(fā)作的頭痛有很好的療效，通常日劑量為4～8 mg，最大劑量可增至12 mg，短期副作用包括惡心、肌肉痛性痙攣、腹痛和足部水腫［25］。長期使用可導(dǎo)致嚴(yán)重纖維化的副作用，因此使用受到限制，只能在醫(yī)師的監(jiān)督下用于短期治療［26］。

3.2.3 三線用藥 妥泰效果最理想，治療叢集性頭痛的機(jī)制尚未明了，推測與其在偏頭痛的防治作用機(jī)制類似，通過直接或間接地阻斷鈉離子和鈣離子的通道、增強(qiáng)GABA受體的敏感性、降低谷氨酸AMPA受體的活性，進(jìn)而降低中樞興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的作用，由此產(chǎn)生治療和預(yù)防叢集性頭痛的雙重效果。為減少不良反應(yīng)，以25 mg/d為起始劑量，每周增加25 mg，增加劑量能減少疼痛的發(fā)生頻率。

3.3 外科治療

3.3.1 三叉神經(jīng)或蝶腭神經(jīng)節(jié)手術(shù) 17例接受三叉神經(jīng)部分或全切手術(shù)的CCH中，有15例(88%)術(shù)后頭痛明顯或完全緩解［27］。蝶腭神經(jīng)包含三叉分支的感覺纖維以及交感神經(jīng)纖維，阻斷蝶腭神經(jīng)節(jié)可通過皮下或者口內(nèi)注射，更簡單的方法是通過鼻腔外側(cè)壁黏膜表面麻醉。意大利學(xué)者Pipolo等發(fā)明一種新蝶腭神經(jīng)技術(shù)，用于治療難治性叢集性頭痛，統(tǒng)計(jì)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，有55%對藥物耐受的患者對此均有反應(yīng)［12，21］。有研究人員采用蝶腭神經(jīng)節(jié)射頻熱凝術(shù)治療20例CH患者，術(shù)后疼痛均明顯緩解，1年后隨訪，詢問患者疼痛情況，均無復(fù)發(fā)現(xiàn)象［28］。

3.3.2 腦深部刺激療法 神經(jīng)影像學(xué)發(fā)現(xiàn)，發(fā)作期間丘腦下部區(qū)域被活化，所以嘗試用深部腦刺激來治療難控制的病例。有效率約60%［7］，但是有一部分研究報(bào)道稱出現(xiàn)了死亡病例，而且在進(jìn)行電極植入時(shí)可能存在顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)，因此提示在其他外部刺激無效的情況下再運(yùn)用下丘腦刺激技術(shù)［7］。

3.3.3 枕神經(jīng)刺激療法 枕神經(jīng)刺激目前被認(rèn)為是一種安全有效的治療手段，應(yīng)用于那些藥物難以控制的CCH患者中［29］。Burns等對8例CCH患者雙側(cè)枕下區(qū)植入電極，平均治療20個(gè)月(6～27個(gè)月)，6例患者取得滿意的治療效果，發(fā)作頻度及程度均明顯減輕［25］。但是給予刺激的脈沖持續(xù)時(shí)間和頻率還不清楚，需要進(jìn)一步研究［23］。

4 展望

叢集性頭痛是一種嚴(yán)重的頭痛疾患，尤其是慢性型，嚴(yán)重影響人的正常生活且治療困難［11］?；旧蠈毙云谑褂米⑸涫骜R普坦最好，預(yù)防用藥給予維拉帕米和鋰鹽。雖然類固醇高效可是長期使用要注意不良反應(yīng)。仍不見效時(shí)，考慮外科手段治療。慢性抗藥型CH是目前最亟待解決棘手的問題。神經(jīng)刺激的方法有可能成為今后這一類疾病的主要治療方法［18］。今后可以通過進(jìn)一步的研究，針對發(fā)病機(jī)制開發(fā)出根本的治療方法。

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