蘇春梅，楊 紅 ，朱愛民 ，梁翠茵，姚金風

(1.首都醫(yī)科大學燕京醫(yī)學院，北京 101300;2.北京市順義區(qū)中醫(yī)醫(yī)院藥劑科，北京 101300)

川芎嗪(ligustrazine)化學名為 2，3，5，6 －四甲基吡嗪，簡稱四甲基吡嗪(TMP)，是從中藥川芎等植物中提取的一種生物堿，臨床上用于治療多種心血管疾病，部分免疫系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)等疾病[1]，近年大量用于治療慢性腎功能衰竭[2]。目前川芎嗪主要被制備成片劑和注射劑，由于其微溶于水，溶解速度慢，吸收較差。與其他劑型相比，滴丸具有速效、高效、服用劑量少，降低不良反應等優(yōu)點。本試驗采用正交試驗法對鹽酸川芎嗪滴丸的最佳成型工藝進行了優(yōu)選，為生產(chǎn)該滴丸提供參考。

1 材料與儀器

DWJ－2000S－D型多功能滴丸試驗機(煙臺康達爾藥業(yè)有限公司);W201B型恒溫水浴鍋(無錫市申科儀器廠);WG2003型臺式恒溫干燥箱(重慶萬達儀器有限公司);分析天平(島津制作所);BJ－3型智能崩解儀(天津大學精密儀器廠)。二甲基硅油(藥用);川芎嗪(自提);DPYD－A型PEG4000、PEG6000(國藥集團化學試劑有限公司)。鹽酸川芎嗪原料(自提，純度約95%)。

2 方法與結(jié)果

2.1 鹽酸川芎嗪滴丸的制備

基質(zhì)選擇:鹽酸川芎嗪溶于熱水、微溶于冷水，在選擇基質(zhì)時首先考慮水溶性基質(zhì)。常用的此類基質(zhì)為聚乙二醇類，初選PEG4000和PEG6000進行滴丸成型處方的試驗。分別為PEG4000+PEG1000(1∶1)和用混合基質(zhì) PEG6000+PEG 4000(1∶1)時，藥液與基質(zhì)混合均勻、黏度合適、滴丸圓整度好、無拖尾現(xiàn)象，故選用PEG6000+PEG 4000(1∶1)為基質(zhì)。

滴制滴丸:將滴丸機達到預先設(shè)定好的油浴溫度、滴制溫度、制冷溫度后將鹽酸川芎嗪粉末加入熔融的基質(zhì)中，攪拌均勻，保持料溫，傾入滴丸機中，調(diào)節(jié)滴入速度、滴制口徑、滴距，滴入冷卻劑中。取出已冷凝的小丸，除去滴丸表面的冷卻劑，風干，即得。

2.2 丸重差異測定

取滴丸20粒，精密稱定總質(zhì)量，求得平均丸重，再分別精密稱定每丸的質(zhì)量，每丸質(zhì)量與平均丸重相比較，計算丸重變異系數(shù)(%)。

2.3 溶散時限測定

取滴丸6粒，放入崩解儀吊籃的玻璃管內(nèi)，加擋板，啟動崩解儀進行檢查，應在30 min內(nèi)全部溶散。

2.4 制備條件

單因素考察:制備鹽酸川芎嗪滴丸，以滴丸溶散時限、丸重差異系數(shù)、為篩選指標，以滴制溫度、滴制速度、滴距、基質(zhì)與藥物的最佳配比為主要考察因素，對鹽酸川芎嗪滴丸的制備工藝進行優(yōu)選。

正交設(shè)計優(yōu)化處方:在以上單因素考察的基礎(chǔ)上，為了綜合考察單因素對制備鹽酸川芎嗪滴丸的影響，采用正交試驗篩選和優(yōu)化處方。選用4因素3水平進行試驗。4個因素分別為藥物與基質(zhì)配比(A)、滴制溫度(B)、滴制速度(C)、滴距(D)4個主要因素為變量，每個因素又設(shè)定3個水平，進行正交設(shè)計，經(jīng)過9個處方的試驗，以滴丸質(zhì)量差異、溶散時限為指標優(yōu)選最佳制備條件。

2.5 影響因素考察

基質(zhì)和藥物配比影響:PEG 6000與PEG 4000熔融后，黏度大，流動性差。當基質(zhì)與藥物的投料比不高于2∶1制作滴丸時，藥液流動性差，不易流出滴口，滴制困難，滴丸丸形差，溶散時限過短，不易保存。當基質(zhì)與藥物的投料比不低于6∶1制作滴丸時，解決了藥液流動性的問題，但滴丸含藥量較少，增加了滴丸的成本和患者的服藥量，但滴丸的質(zhì)地太硬，溶散時限過長，影響藥效，不宜選用。

滴制溫度影響:由基質(zhì)PEG 6000與PEG 4000與鹽酸川芎嗪組成的藥液，滴制溫度低，藥液的黏滯度大，滴制速度慢，丸重增加，丸重差異大;溫度高，藥液變稀，滴制口滴出的藥液成線狀，而非滴狀。所以從藥液貯罐至滴頭處藥液必須保持恒定的溫度，即滴制溫度。

滴制速度影響:滴制過程中滴速愈快，所受重力影響愈大，滴丸就愈扁，同時液滴變小，丸重減輕，丸重差異變小;滴速過慢，液滴較大，滴丸變重，丸重差異較大。所以滴速的快慢直接影響滴丸的質(zhì)量及質(zhì)量差異。

滴距影響:滴距主要影響到滴丸的圓整度和丸重差異。滴距過小，滴液來不及收縮，丸型不圓整;滴距過大，液滴容易成扁形或因重力作用被跌散而產(chǎn)生小丸。

2.6 正交設(shè)計優(yōu)化處方

在以上單因素考察的基礎(chǔ)上，為綜合考察一些因素對鹽酸川芎嗪滴丸制備的影響，采用正交試驗篩選和優(yōu)化處方。選用4因素3水平進行試驗。4個因素分別為基質(zhì)與藥物配比(A)、滴制溫度(B)、滴制速度(C)、滴距(D)4個主要因素為變量，每個因素又設(shè)定3個水平，進行正交設(shè)計，經(jīng)過9個處方的試驗，優(yōu)選最佳制備條件。見表1和表2。由表2可見，影響滴丸丸重的因素主次順序為C＞D＞A＞B，由此可看出影響丸重的主要因素是滴速(C)和滴距(D)，其次是基質(zhì)和藥物的配比(A)再次是滴制溫度(B)。對丸重差異得出最優(yōu)組合A3B2C2D1。D因素第一水平與第二水平相近，考慮到滴距過小，滴液來不及收縮，丸型不圓整;滴距過大，液滴容易成扁形或因重力作用被跌散而產(chǎn)生小丸，因此選擇第二水平D2(8 cm)，所以對丸重差異得出最佳制備工藝為A3B2C2D2。影響溶散時限的因素主次順序為A＞D＞C＞B，對溶散時限可得出最佳工藝組合A3B2C1D2;由于影響溶散時限的最主要因素是藥物和基質(zhì)的配比(A)，其他因素影響不明顯。因此C因素水平主要考慮對丸重差異的影響。綜合以上影響因素，可得出滴丸的最佳制備工藝為A3B2C2D2。此最佳制備工藝又經(jīng)過3次驗證試驗加以驗證。見表3，其結(jié)果均符合藥典要求，方法可行。故基質(zhì)與藥物配比為5∶1、滴制溫度為90℃，滴速為 40滴/min，滴距為8 cm。為鹽酸川芎嗪滴丸最佳制備工藝。

表1 因素水平表

表2 正交試驗結(jié)果表

表3 A3B2C2D2制備工藝驗證試驗結(jié)果

3 討論

滴丸與片劑相比，除制備工藝簡單、生產(chǎn)周期較短外，其突出的優(yōu)點是能夠提高藥物的生物利用度。而滴丸的制備方法是固體分散制備中的熔融法，故藥物在基質(zhì)中以微晶狀態(tài)存在，因而有利于藥物的溶出和吸收[3]。滴丸的成型性和質(zhì)量受多種因素影響。本次試驗用滴丸的溶散時限、外觀質(zhì)量及丸重變異系數(shù)等為正交試驗指標評判工藝優(yōu)劣，結(jié)果可靠合理。本工藝制備簡便，即能顯著提高鹽酸川芎嗪藥物的溶出度和生物利用度、又可減少服藥劑量，消除注射劑的不良反應。因此有工藝推廣價值。

[1]胡國芬，王建平.川芎嗪的藥理作用及臨床應用進展[J].中國藥物與臨床，2006，6(10):77.

[2]黃義昆，張志榮.鹽酸川茍嚓脂質(zhì)體的制備及其在小鼠體內(nèi)分布的研究[J].中國藥學雜志，2006，1(41):131.

[3]陳三寶.黃芩苷滴丸成型工藝研究[J].安徽醫(yī)藥，2008，12(5):395.