陳路佳，劉立立，胡正波，盧海波

(中國(guó)人民解放軍第452醫(yī)院，四川 成都 610021)

皰疹性咽峽炎是小兒常見的上呼吸道感染疾病之一，多為柯薩奇病毒感染引起，埃可病毒感染也可引起[1－2]。皰疹性咽峽炎呈散發(fā)或流行，夏秋季發(fā)病率最高，主要侵犯1～7歲小兒，臨床以發(fā)熱、咽痛、咽峽部皰疹為主要特征，目前尚無特效藥物，主要采取抗病毒、對(duì)癥、支持治療。既往利巴韋林作為常規(guī)治療藥物，但其專一性較差，毒性較大及有致畸的可能性，且近年來對(duì)其療效有爭(zhēng)議[3]。近年來研究證實(shí)，多種中藥制劑包括喜炎平等對(duì)皰疹性咽峽炎療效明確。喜炎平是由穿心蓮葉中提取的有效成分穿心蓮總內(nèi)酯經(jīng)磺化而得的穿心蓮內(nèi)酯總磺化物。為此，本研究采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法，對(duì)喜炎平聯(lián)合常規(guī)治療的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)進(jìn)行分析，以了解喜炎平的療效及安全性，為臨床治療小兒皰疹性咽峽炎提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究對(duì)象為符合第7版《兒科學(xué)》或第7版《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》中皰疹性咽峽炎診斷標(biāo)準(zhǔn)的患兒，急性起病，病程不大于3 d;體溫低于38℃;部分患兒訴頭痛、咽痛及全身酸痛等;體格檢查見咽部充血，并有散在灰白色皰疹，直徑約1～2 mm，周圍繞有紅暈，皰疹破潰可形成黃色潰瘍，齒齦及頰黏膜未見黏膜疹，局部淋巴結(jié)不腫大;外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)正?；蚵云撸诸愓；蛄馨图?xì)胞增高。肺部X線攝片無異常改變。采用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行研究，干預(yù)措施為試驗(yàn)組以喜炎平聯(lián)用常規(guī)治療，對(duì)照組采用常規(guī)對(duì)癥支持治療，療程為3～7 d，結(jié)局指標(biāo)包括總有效率、退熱時(shí)間、皰疹消失時(shí)間及不良反應(yīng)發(fā)生率等。

1.2 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索 Cochrane圖書館(2011年第 2期)、EMbase、PubMed、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(VIP)。各數(shù)據(jù)庫檢索時(shí)間均從創(chuàng)建至2011年9月。英文檢索詞為Xiyanping，Pediatric herpangina，Herpangina of children，Randomized controlled trial等，中文檢索詞為喜炎平、小兒皰疹性咽峽炎、隨機(jī)、對(duì)照、安慰劑、單盲、雙盲、三盲、盲法等。

1.3 文獻(xiàn)篩查和資料提取

由2名研究者獨(dú)立根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)選擇試驗(yàn)，并用統(tǒng)一的提取表提取資料后交叉核對(duì)，如有分歧則討論解決，或交第3位研究者協(xié)助解決。若納入文獻(xiàn)資料提供不全，盡可能與原作者聯(lián)系獲取。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入文獻(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)偏倚參考Cochrane Handbook 5.10[4]的標(biāo)準(zhǔn)，包括隨機(jī)方法、隱藏分組、盲法、不完整資料偏倚、選擇性報(bào)告結(jié)果和其他潛在影響真實(shí)性的因素。若納入研究中失防人數(shù)超過10%，則要進(jìn)一步分析失訪可能的原因，并進(jìn)行意向治療(ITT)分析。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用RevMan 5.14統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。各研究間的異質(zhì)性采用 χ2檢驗(yàn)，當(dāng)各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P＞0.1，I2＜50%)時(shí)，采用固定效應(yīng)模型，反之采用隨機(jī)效應(yīng)模型。當(dāng)研究間出現(xiàn)異質(zhì)性應(yīng)盡量找出來源。對(duì)于二分變量，采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)及95%可信區(qū)間(CI)表示療效分析統(tǒng)計(jì)量。對(duì)于連續(xù)性資料，采用加權(quán)均數(shù)差(MD)及95%CI表示療效分析統(tǒng)計(jì)量。潛在的發(fā)表偏倚采用“倒漏斗”圖示分析，并對(duì)納入文獻(xiàn)試驗(yàn)偏倚進(jìn)行討論。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初檢共獲得1456篇中文文獻(xiàn)，閱讀文題和摘要后，排除重復(fù)報(bào)道、動(dòng)物試驗(yàn)、回顧性研究等后得到文獻(xiàn)29篇，閱讀全文后再進(jìn)一步篩選，最終納入19篇中文隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，共2329例患者，其中試驗(yàn)組1189例，對(duì)照組1140例。

2.2 納入研究的基本特征

納入研究試驗(yàn)特征與風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)價(jià)見表1和表2。表1中，①代表總有效率，②代表退熱時(shí)間，③代表皰疹消除時(shí)間，④代表不良反應(yīng)發(fā)生率。19篇均為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，19個(gè)試驗(yàn)中，3個(gè)試驗(yàn)做到了隱藏分組，其余試驗(yàn)未描述。

表1 納入研究的特征

2.3 Meta分析結(jié)果

總有效率:18 個(gè)[5－13，15－23]試驗(yàn)報(bào)道了總有效率的比較。根據(jù)治療組與對(duì)照組的干預(yù)措施不同分為兩個(gè)亞組。喜炎平對(duì)比利巴韋林，采用固定效應(yīng)模型(I2=37%)，試驗(yàn)組總有效率優(yōu)于對(duì)照組[RR=1.22，95%CI(1.17，1.27)，P ＜ 0.00001]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;喜炎平聯(lián)合利巴韋林/更昔洛韋對(duì)比利巴韋林/更昔洛韋，采用固定效應(yīng)模型(P＞0.1)，試驗(yàn)組總有效率優(yōu)于對(duì)照組[RR=1.19，95%CI(1.10，1.29)，P ＜ 0.00001]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果表明，喜炎平聯(lián)合常規(guī)治療對(duì)小兒皰疹性咽峽炎總有效率優(yōu)于常規(guī)治療[RR=1.22，95%CI(1.17，1.26)，P ＜0.00001]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖1。

表2 納入研究風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)價(jià)結(jié)果

退熱時(shí)間:12 個(gè)試驗(yàn)[6－8，10－12，14－15，17－18，22－23]報(bào)道了復(fù)發(fā)率的比較，各研究間異質(zhì)性差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.00001)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，喜炎平聯(lián)合常規(guī)治療對(duì)小兒皰疹性咽峽炎中退熱時(shí)間短于常規(guī)治療[MD=－1.11，95%CI(－1.31，－0.91)，P ＜0.00001]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖 2。

皰疹消失時(shí)間:12 個(gè)試驗(yàn)[6－8，10－12，14－15，17－18，22－23]報(bào)道了復(fù)發(fā)率的比較，各研究間異質(zhì)性差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.00001)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，喜炎平聯(lián)合常規(guī)治療對(duì)小兒皰疹性咽峽炎中皰疹消失時(shí)間短于常規(guī)治療[MD= －1.42，95%CI(－1.65，－1.18)，P ＜ 0.00001]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖3。

圖1 喜炎平治療小兒皰疹性咽峽炎總有效率的Meta分析

不良反應(yīng)發(fā)生率:15 個(gè)試驗(yàn)[5－15，17，19－20，23]報(bào)道了不良反應(yīng)發(fā)生率。其中 9 個(gè)試驗(yàn)[5－8，10，13－14，17，19]報(bào)道了各組患兒在觀察期間均未發(fā)現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)(惡心、嘔吐等胃腸道不良反應(yīng)，皮疹，肝腎功能改變等)。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P＞0.1)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，喜炎平組與對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.94，95%CI(0.54，1.65)，P=0.84]，見圖 4。

圖2 喜炎平治療小兒皰疹性咽峽炎退熱時(shí)間的Meta分析

圖3 喜炎平治療小兒皰疹性咽峽炎皰疹消失時(shí)間的Meta分析

圖4 喜炎平治療小兒皰疹性咽峽炎不良反應(yīng)的Meta分析

2.4 敏感性分析和發(fā)表偏倚評(píng)價(jià)

由于納入的19個(gè)試驗(yàn)的方法學(xué)質(zhì)量不高，故采用每次去除1個(gè)試驗(yàn)后再重新統(tǒng)計(jì)的方法對(duì)Meta分析結(jié)果進(jìn)行敏感性分析。所有研究在剔除前后分析結(jié)果并無顯著性差異，提示所有Meta分析結(jié)果較穩(wěn)定。對(duì)總有效率研究進(jìn)行了漏斗圖分析。漏斗圖顯示不完全對(duì)稱，提示可能存在發(fā)表偏倚，詳見圖5。

圖5 喜炎平治療小兒皰疹性咽峽炎總有效率的倒漏斗圖

3 討論

本研究結(jié)果顯示，喜炎平聯(lián)合常規(guī)治療的總有效率、退熱時(shí)間、皰疹消除時(shí)間均優(yōu)于對(duì)照組。喜炎平注射液是水溶性穿心蓮總內(nèi)酯溶液，有抗病毒、抗菌、解熱作用，可提高白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及巨噬細(xì)胞對(duì)細(xì)菌、病毒的吞噬能力，提高血清中溶菌酶的含量，增強(qiáng)細(xì)胞免疫功能。喜炎平通過抗病毒、增強(qiáng)機(jī)體免疫、解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎等加速了皰疹性咽峽炎的治愈[24]。

查閱喜炎平的藥品說明書得知，臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示偶有過敏反應(yīng)，可見皮膚風(fēng)團(tuán)、瘙癢、心慌和腹瀉等，但未敘述各不良反應(yīng)的發(fā)生率。15 個(gè)試驗(yàn)[5－15，17，19－20，23]報(bào)道了不良反應(yīng)發(fā)生率;9 個(gè)試驗(yàn)[5－8，10，13－14，17，19]報(bào)道了各組在觀察期間均未發(fā)現(xiàn)明顯的不良反應(yīng);其余試驗(yàn)Meta分析結(jié)果提示兩組間不良反應(yīng)率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。報(bào)道的不良反應(yīng)喜炎平組有皮疹、面色潮紅、頭暈、腹瀉等，對(duì)照組出現(xiàn)的不良反應(yīng)有白細(xì)胞降低、頭暈、惡心嘔吐等，且均屬于可耐受的在說明書范圍內(nèi)的輕微不良反應(yīng)，經(jīng)對(duì)癥治療均得到了有效緩解，表明喜炎平治療小兒皰疹性咽峽炎具有良好的安全性。

建議今后的臨床試驗(yàn)應(yīng)詳細(xì)報(bào)告隨機(jī)分配序列產(chǎn)生方法和是否隱藏分組，減少不完整資料偏倚和選擇性報(bào)告結(jié)果的偏倚，采用相同的干預(yù)措施、相同的隨訪期，結(jié)局指標(biāo)應(yīng)盡量統(tǒng)一等。唐曉紅等[8]報(bào)道，臨床試驗(yàn)可考慮將免疫學(xué)指標(biāo)納入結(jié)果指標(biāo)。

本研究結(jié)果顯示，喜炎平聯(lián)合常規(guī)治療對(duì)小兒皰疹性咽峽炎可以有效緩解患兒癥狀，安全性好。但由于納入研究數(shù)量較少，質(zhì)量不統(tǒng)一，本結(jié)論需要更多高質(zhì)量臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)予以證實(shí)。

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