李 學(xué)，臧 埔，張連學(xué)*，郜玉鋼*，李 萍，郝建勛，王亞星

(吉林農(nóng)業(yè)大學(xué)中藥材學(xué)院，吉林 長(zhǎng)春 130118)

微生物轉(zhuǎn)化法制備人參皂苷Compound K的研究進(jìn)展

李 學(xué)，臧 埔，張連學(xué)*，郜玉鋼*，李 萍，郝建勛，王亞星

(吉林農(nóng)業(yè)大學(xué)中藥材學(xué)院，吉林 長(zhǎng)春 130118)

稀有人參皂苷Compound K(CK)是二醇型非天然人參皂苷，是其他二醇型人參皂苷在人體腸道內(nèi)的降解產(chǎn)物。因其在抗腫瘤等方面有特效，需大量制備以滿足醫(yī)療和科研需要，因此，有效獲得稀有人參皂苷CK已開(kāi)展了大量研究。本文就人參皂苷CK的微生物轉(zhuǎn)化及制備進(jìn)行系統(tǒng)的綜述，旨在為其進(jìn)一步開(kāi)發(fā)利用提供參考。

人參；人參皂苷CK；微生物轉(zhuǎn)化

人參皂苷具有很高的藥用價(jià)值，是人參中主要的活性成分，目前，已經(jīng)分離鑒定出人參皂苷50余種[1]。根據(jù)人參皂苷的結(jié)構(gòu)類(lèi)型、糖基的數(shù)量和位置，中外學(xué)者已分離鑒定出3種皂苷類(lèi)成分的苷元：達(dá)瑪烷型(dammarane)，水解后生成皂苷元人參二醇或人參三醇；齊墩果烷型(oleanane)；奧克梯隆型(octotillol)。人參稀有皂苷Compound K(CK)屬二醇型人參皂苷，其不存在于人參中，而是其他二醇型人參皂苷在人腸道內(nèi)的降解產(chǎn)物，是發(fā)揮作用的活性物質(zhì)。研究發(fā)現(xiàn)CK在體內(nèi)外都有良好的抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的作用，是一種潛在抗癌藥物，并且在抗衰老、改善記憶、抗炎等各方面都有一定的療效。因此，如何獲得大量的CK是現(xiàn)代藥學(xué)研究的重點(diǎn)。近年來(lái)，利用微生物轉(zhuǎn)化制備人參皂苷CK取得了一定成果，同時(shí)也推進(jìn)了對(duì)轉(zhuǎn)化機(jī)制研究，但還遠(yuǎn)不能滿足人們的需求，對(duì)于微生物轉(zhuǎn)化制備CK的產(chǎn)業(yè)化研究仍需引起人們的進(jìn)一步努力。本文針對(duì)微生物轉(zhuǎn)化法制備CK內(nèi)容進(jìn)行綜述，為CK產(chǎn)業(yè)化開(kāi)發(fā)提供理論依據(jù)和參考。

1 人參皂苷CK的結(jié)構(gòu)和轉(zhuǎn)化機(jī)理

CK屬達(dá)瑪烷型的四環(huán)三萜類(lèi)皂苷(圖1)，二醇型人參皂苷母核主要在C3和C20位上成苷，糖基多為葡萄糖、木糖和阿拉伯糖；三醇型皂苷母核糖苷鍵主要在C6和C20位，糖基多為葡萄糖、鼠李糖和木糖。人參皂苷因結(jié)構(gòu)中糖基側(cè)鏈的不同，顯示出不同的性質(zhì)和活性。CK在結(jié)構(gòu)上與天然二醇型人參皂苷不同之處是C3和C20位上的糖基，故可對(duì)天然二醇型人參皂苷C3和C20位上的糖基進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾以得到人參皂苷CK。

圖1 人參皂苷化學(xué)結(jié)構(gòu)Fig.1 Chemical structures of ginsenosides

為獲得更多極高藥用價(jià)值的人參稀有皂苷，從20世紀(jì)80年代國(guó)內(nèi)外研究人員就開(kāi)始對(duì)人參皂苷進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，目標(biāo)鎖定在對(duì)糖基的結(jié)構(gòu)修飾。目前人參皂苷糖基改造的主要方法有化學(xué)法[2]、酶解法和微生物轉(zhuǎn)化法。化學(xué)法指用化學(xué)催化劑水解皂苷糖基，用于最早的皂苷結(jié)構(gòu)研究，尤以酸水解法使用最多。酸水解過(guò)程操作簡(jiǎn)單，但專(zhuān)一性差，并且轉(zhuǎn)化率低[3]。酶解法條件溫和不破壞皂苷結(jié)構(gòu)，反應(yīng)周期短，專(zhuān)屬性強(qiáng)，得率高，污染小，但是酶容易失活，反應(yīng)條件也不易控制。相比之下，微生物轉(zhuǎn)化法成本較低，副產(chǎn)物少，因此得到廣泛應(yīng)用。

微生物轉(zhuǎn)化是通過(guò)把一種化合物變成相關(guān)的更有經(jīng)濟(jì)價(jià)值的產(chǎn)物，來(lái)完成常規(guī)化學(xué)方法難以實(shí)現(xiàn)的反應(yīng)的轉(zhuǎn)化。實(shí)際上是通過(guò)微生物整體細(xì)胞或酶將復(fù)雜的底物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，利用微生物代謝過(guò)程中產(chǎn)生的某個(gè)或某一系列的酶對(duì)底物(或外源化合物)進(jìn)行催化反應(yīng)[4]。微生物轉(zhuǎn)化人參皂苷反應(yīng)機(jī)制是微生物產(chǎn)生的酶水解掉人參皂苷中的糖基，從而引起結(jié)構(gòu)的改變而獲得具有一定結(jié)構(gòu)的產(chǎn)物。微生物轉(zhuǎn)化法的方式是：底物→菌體細(xì)胞→反應(yīng)產(chǎn)物。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道[5-6]，影響人參皂苷生物轉(zhuǎn)化的主要因素包括：1)菌種(菌株)：菌種是影響人參皂苷生物轉(zhuǎn)化的最重要因素。不同的菌種及同一菌種的不同菌株作用于同一底物的轉(zhuǎn)化產(chǎn)物都可能不同。2)底物：不同底物其轉(zhuǎn)化速率及產(chǎn)生的轉(zhuǎn)化產(chǎn)物不同，底物的濃度亦對(duì)轉(zhuǎn)化過(guò)程產(chǎn)生很大影響。3)溫度：一般在25～28℃條件下培養(yǎng)。4)pH值：轉(zhuǎn)化反應(yīng)的pH值范圍較廣，pH3～7內(nèi)均可反應(yīng)。

2 人參皂苷CK的制備

2.1 人參皂苷CK轉(zhuǎn)化的由來(lái)

對(duì)于人參皂苷的研究，至今已有百余年的歷史。從1963年Sanada等[7]對(duì)山人參根中提取到的總皂苷進(jìn)行分離、提純及鑒定后，研究人員才開(kāi)始把人參皂苷作為人參的有效成分來(lái)研究。

1972年Yasioka等[8]利用土壤細(xì)菌降解Rbl、Rb2和Rc混合物時(shí)首次發(fā)現(xiàn)了人參皂苷CK并鑒定了其結(jié)構(gòu)為20(S)原人參二醇-20-O-β-D-吡喃葡萄糖苷。盡管該化合物早已被發(fā)現(xiàn)并鑒定了結(jié)構(gòu)，卻一直未獲得足夠的重視。

直到1991年，日本學(xué)者Karikura等[9]在對(duì)大鼠腸道內(nèi)人參皂苷Rbl、Rb2代謝物進(jìn)行檢測(cè)時(shí)，再次發(fā)現(xiàn)和鑒定了人參皂苷CK，并證明了人參皂苷CK不是胃酸水解產(chǎn)物，而是腸道微生物轉(zhuǎn)化產(chǎn)物。1996年，Hasegawa等[10-11]系統(tǒng)推測(cè)了天然人參皂苷Rbl、Rb2和Rc經(jīng)腸道微生物轉(zhuǎn)化成人參皂苷CK的代謝過(guò)程，為之后的研究奠定基礎(chǔ)。此后，Akao等[12]證實(shí)一些天然人參皂苷在腸道中吸收很少，只是“天然活性前體”，而人參皂苷CK才是真正被吸收和發(fā)揮活性作用的實(shí)體。從此激發(fā)了人們對(duì)人參皂苷CK的研究，目前人參皂苷CK藥物研發(fā)和工業(yè)生產(chǎn)成為所有研究人參皂苷成分中的焦點(diǎn)。

2.2 人參皂苷CK的現(xiàn)代研究

目前CK的轉(zhuǎn)化法主要是酶轉(zhuǎn)化法和微生物轉(zhuǎn)化法。由于人參皂苷四環(huán)三萜母核結(jié)構(gòu)上C3和C20位糖苷鍵的特異性，決定了非天然人參皂苷CK的制備多采用生物轉(zhuǎn)化法，此方法比較溫和，化學(xué)方法不適用[13]。

酶轉(zhuǎn)化法一般采用粗橙皮苷酶、柚苷酶、果膠酶、纖維素酶及乳糖酶等工業(yè)酶制劑轉(zhuǎn)化二醇型人參皂苷混合物來(lái)制備CK。它的優(yōu)點(diǎn)專(zhuān)一性強(qiáng)、工序短、易分離純化，但它也存在酶用量大、成本高的缺點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)也可提取食用微生物Bifidobacterium sp.Int57和Bif.sp.SJ32等中粗酶，通過(guò)轉(zhuǎn)化人參皂苷Rbl、Rb2和Rc來(lái)制備CK[14-15]。

微生物轉(zhuǎn)化法主要是利用腸道厭氧菌和土壤微生物發(fā)酵。1)腸道厭氧菌起先只是人排泄物中的總菌群[16]；后來(lái)篩選單一腸道菌進(jìn)行轉(zhuǎn)化，如Prevotella oris[17]等。2)原始土壤微生物降解人參皂苷的能力較低，必須優(yōu)化發(fā)酵條件和誘變菌種等來(lái)提高轉(zhuǎn)化能力[18]。目前國(guó)內(nèi)外在此方面已有一些研究報(bào)道，對(duì)CK的產(chǎn)業(yè)化研究提供了一些依據(jù)。下面就近年來(lái)人參皂苷CK制備所需的酶或微生物、材料、轉(zhuǎn)化方法及研究意義等進(jìn)行列表。由表1可知，酶轉(zhuǎn)化法較微生物轉(zhuǎn)化法研究較少，微生物轉(zhuǎn)化法是制備CK比較有潛力的方法。微生物轉(zhuǎn)化的發(fā)酵菌種大多數(shù)是真菌，開(kāi)始選用腸道正常菌群，但因腸道菌都是厭氧菌，培養(yǎng)的成本較高，同時(shí)產(chǎn)率不大高，所以人們開(kāi)始尋找一些成本較低的發(fā)酵方法來(lái)轉(zhuǎn)化人參皂苷，如大型藥食兼用真菌和食物中的酵母菌等做發(fā)酵菌株。研究對(duì)象包括人參、三七、西洋參等原藥材及其中含有的總皂苷或單體皂苷，單體皂苷以人參皂苷Rb1、Rb2、Rc和Rd為主，它們的主要轉(zhuǎn)化途徑為：Rb1或Rb2→Rd→F2→CK，Rc→C-Mc→CK或Rc→Rd→F2→CK，Rd→F2→CK。研究人員大多數(shù)是以稀有人參皂苷CK含量提高為研究目標(biāo)，部分會(huì)產(chǎn)生新的人參皂苷，然而人參皂苷CK的工業(yè)化生產(chǎn)才是重中之重。發(fā)酵工業(yè)的生產(chǎn)水平主要取決于3個(gè)因素:生產(chǎn)菌種、發(fā)酵工藝和設(shè)備，優(yōu)良菌種或菌株的篩選是微生物發(fā)酵法轉(zhuǎn)化活性成分成敗的關(guān)鍵。周偉等[30]選用擬青霉菌sp.229為菌種對(duì)人參皂苷CK的制備進(jìn)行了中試研究，通過(guò)對(duì)培養(yǎng)基和罐上條件的優(yōu)化成功建立了10L發(fā)酵罐三級(jí)發(fā)酵工藝，后來(lái)放大到50L發(fā)酵，CK轉(zhuǎn)化率可達(dá)83%。此次中試研究解決了CK制備的瓶頸問(wèn)題，為CK工業(yè)化生產(chǎn)和新藥研發(fā)奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

表1 近年來(lái)皂苷CK 制備的研究Table 1 Methods developed for ginsenoside CK production in recent years

微生物轉(zhuǎn)化法制備CK仍然存在很多問(wèn)題：首先，篩選出成本低，安全性強(qiáng)，專(zhuān)一性高的高效菌種或菌株仍然是大量制備人參皂苷CK的首要條件；其次，研究轉(zhuǎn)化途徑發(fā)現(xiàn)CK的產(chǎn)生速度最慢是整個(gè)轉(zhuǎn)化反應(yīng)的限速步驟，因此如何加速CK的轉(zhuǎn)化，縮短發(fā)酵時(shí)間是完善制備方法的關(guān)鍵。再次，優(yōu)化培養(yǎng)方案，提升到發(fā)酵水平，并且注重CK的分離純化。還有可以尋找可以研究其他一些含有人參皂苷并且價(jià)格比較便宜的植物，以擴(kuò)大當(dāng)前生藥資源的利用。

3 結(jié) 語(yǔ)

人參皂苷CK是天然二醇型皂苷在體內(nèi)發(fā)揮活性的物質(zhì)，是一個(gè)多靶點(diǎn)，高活性化合物。其不但在抗腫瘤、抗炎、抗過(guò)敏和保肝等方面體現(xiàn)了良好的活性，而且在神經(jīng)系統(tǒng)及免疫系統(tǒng)方面也具有很好的調(diào)節(jié)作用，尤其低毒性高活性的特點(diǎn)使其成為很有應(yīng)用前景的候選藥物。微生物細(xì)胞的增殖比植物細(xì)胞更快，基因轉(zhuǎn)化表達(dá)，基因重組，原生質(zhì)體融合比動(dòng)植物細(xì)胞更容易成功，所以整個(gè)過(guò)程可以實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化，連續(xù)化，并且轉(zhuǎn)化效率更高。目前采用微生物轉(zhuǎn)化法生產(chǎn)人參皂苷CK是最好的方法。

為實(shí)現(xiàn)微生物轉(zhuǎn)化人參皂苷CK的生產(chǎn)應(yīng)用，篩選出專(zhuān)一性轉(zhuǎn)化的高產(chǎn)菌種，尋找合適的工業(yè)生產(chǎn)條件，對(duì)大規(guī)模生產(chǎn)稀有人參皂苷CK具有重大意義，也為以后的臨床應(yīng)用提供保障。此外對(duì)于人參皂苷CK的純化也是一個(gè)關(guān)鍵步驟，這些都需要研究人員再做大量的研究。

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Research Progress on Ginsenoside CK Production by Microbial Transformation

LI Xue，ZANG Pu，ZHANG Lian-xue*，GAO Yu-gang*，LI Ping，HAO Jian-xun，WANG Ya-xing
(College of Traditional Chinese Medicine, Jilin Agricultural University, Changchun 130118, China)

Rare ginsenoside compound K (CK) is a non-natural diol-type saponin. It is a metabolic product from other diol-type saponins in human intestine. Due to its anti-tumor and other beneficial effects, plenty of ginsenoside CK are needed to meet the needs of medical care and scientific research. For this resson, attempts have been done to produce ginsenoside CK effectively under human controlled conditions. In this paper, we review recent progress on ginsenoside CK preparation by microbial transformation, with the purpose to provide some references for future development of better methods to produce ginsenoside CK.

ginseng；ginsenoside CK；microbiao transformation

O629.13

A

1002-6630(2012)11-0323-05

2011-04-19

科技部科技人員服務(wù)企業(yè)行動(dòng)計(jì)劃項(xiàng)目(2009GJB10031)；第46批中國(guó)博士后科學(xué)基金項(xiàng)目(20090461042)；科技部科技支撐計(jì)劃項(xiàng)目(2011BAI03B01)；國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(31070316)；科技部科技成果轉(zhuǎn)化項(xiàng)目(2010GB2B100100)；吉林省科技條件與平臺(tái)建設(shè)計(jì)劃項(xiàng)目(20112101)

李學(xué)(1987—)，女，碩士研究生，研究方向?yàn)樯帉W(xué)。E-mail：lisnow999@126.com

*通信作者：郜玉鋼(1969—)，男，副教授，博士，研究方向?yàn)樯帉W(xué)。E-mail：gaoyugang_2006@163.com張連學(xué)(1956—)，男，教授，博士，研究方向?yàn)橹兴帉W(xué)。E-mail：zlxbooksea@163.com