曾聰彥

（廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬中山中醫(yī)院，廣東 中山528400)

曲克蘆丁注射劑系蘆丁經(jīng)羥乙基化制成的半合成黃酮化合物，具有抑制血小板聚集、防止血栓形成的作用。同時能對抗5-羥色胺、緩激肽引起的血管損傷，增加毛細(xì)血管抵抗力，降低毛細(xì)血管通透性，可防止血管通透性升高引起的水腫。曲克蘆丁注射劑目前有注射液和粉針劑2種，又名維腦路通、羥乙基蘆丁等，該注射劑臨床廣泛應(yīng)用于缺血性腦血管病（如腦血栓形成、腦栓塞）、血栓性靜脈炎、中心性視網(wǎng)膜炎、血管通透性增高所致水腫等。隨著臨床應(yīng)用范圍的擴大，以及人們對中藥引起的藥品不良反應(yīng)（ADR）重視程度的提高，近年來，有關(guān)曲克蘆丁注射劑致ADR的報道日漸增多，其中也不乏一些嚴(yán)重的ADR。為探討其ADR發(fā)生的一般規(guī)律和特點，本文通過檢索文獻，對其ADR進行了調(diào)查分析，旨在為臨床合理用藥提供參考。

1 資料來源與方法

1.1 資料來源

利用中國知網(wǎng)（CNKI）以及萬方數(shù)據(jù)，以“曲克蘆丁”、“維腦路通”、“羥乙基蘆丁”、“過敏”、“不良反應(yīng)”等主題詞進行檢索，查閱相關(guān)原始文獻，對1984年1月 -2011年12月間國內(nèi)公開發(fā)行的醫(yī)藥期刊上有關(guān)曲克蘆丁注射劑所致ADR進行統(tǒng)計，剔除同一病例在不同期刊內(nèi)重復(fù)報道和綜述性的文獻后，共查閱到相關(guān)文獻60篇，共計76例。

1.2 方法

采用回顧性研究方法，對以上76例ADR病例文獻報道按所涉及的患者情況、用藥情況、ADR發(fā)生情況等進行統(tǒng)計與分析。

2 結(jié)果

2.1 年齡與性別分布

在所收集到的76例ADR病例中，男性40例（52.63%），女性36例（47.37%）。年齡最小者14歲，最大者86歲。各年齡組病例數(shù)及構(gòu)成比見表1。

2.2 原患疾病及藥物過敏史

原患疾病分布情況見表2。

76例ADR病例報道中，提及既往無藥物或食物過敏史者20例（26.32%），有過敏史者3例（3.95%），文中未提及過敏史或過敏史不詳者則達 53例（69.73%）。

表1 各年齡組病例數(shù)及構(gòu)成比

表2 原患疾病分布

2.3 用藥方法與劑量及合并用藥情況

76例報道中，均為靜脈滴注，其中有50例以葡萄糖注射液或葡萄糖氯化鈉注射液為稀釋劑，9例以氯化鈉注射液為稀釋劑，3例以羥乙基淀粉40為稀釋劑，以右旋糖酐40葡萄糖注射液、鹽酸倍他司汀氯化鈉注射液為稀釋劑各有2例，10例稀釋劑不詳。在合并用藥方面，單一用藥有57例，占75%；聯(lián)合用藥有10例，占13.16%；9例不詳，占11.84%。在10例聯(lián)合用藥中，與胞磷膽堿合用有6例，與復(fù)方丹參注射液合用有3例，1例與維生素C合用。在用量方面，除5例不詳外，每次用量為0.4 g或0.4 g以下的有37例，每次用量為0.42～0.6 g的有 21例，每次用量為 0.8～1 g的有11例，每次用量為1 g以上的有2例。

2.4 ADR發(fā)生的時間及預(yù)后

在76例ADR中，用藥中出現(xiàn)ADR有56例（73.68%），用藥后出現(xiàn) 20例（26.32%）；而首次用藥即出現(xiàn)反應(yīng)有60例（78.95%），連續(xù)用藥2次以上才出現(xiàn)反應(yīng)的有16例（21.05%）。靜脈滴注給藥出現(xiàn)ADR最快為首次使用后的0.5 min即出現(xiàn)，最遲為連續(xù)用藥至第12天后才發(fā)生ADR。具體分布情況見表3。

表3 曲克蘆丁注射劑致ADR時間分布

2.5 ADR類型及臨床分布

曲克蘆丁注射劑所致ADR類型與臨床分布見表4，從表4中可知：變態(tài)反應(yīng)居ADR的首位，其次為對呼吸、消化、神經(jīng)等系統(tǒng)的損傷。

表4 曲克蘆丁注射劑致ADR類型及臨床分布

3 討論

3.1 ADR與患者性別、年齡的關(guān)系

從目前所收集資料來看，曲克蘆丁注射劑所致ADR與性別沒有顯著關(guān)系，男女比例相近，這與有關(guān)文獻報道的其他中藥注射劑如紅花注射液[1]、燈盞花素注射劑[2]等致ADR的男女比例基本一致。從年齡分布來看，曲克蘆丁注射劑所致ADR的構(gòu)成比在50歲以上中老年組中偏高，共56例（73.68%），這與有關(guān)文獻報道的其他中藥注射液如三七總皂苷類注射劑[3]、藻酸雙酯鈉注射劑[4]等致ADR主要發(fā)生在40歲以上中老年組基本一致，出現(xiàn)中老年患者例數(shù)較多可能與曲克蘆丁注射劑適應(yīng)證的人群分布和老年人自身存在不同程度的臟器功能減退有關(guān)，提示臨床應(yīng)重點觀察該類人群在應(yīng)用該藥時的反應(yīng)。

3.2 ADR與原患疾病及過敏史的關(guān)系

76例病例中絕大部分原發(fā)病為腦梗塞、腦血栓、腦動脈硬化等缺血性腦血管疾病，這與曲克蘆丁注射劑主要適應(yīng)證為缺血性腦血管病 （如腦血栓形成、腦栓塞）、血栓性靜脈炎、中心性視網(wǎng)膜炎等疾病有關(guān)，故該類患者用藥頻次較高，發(fā)生ADR的概率也偏高。曲克蘆丁注射劑所致ADR主要表現(xiàn)為變態(tài)反應(yīng)，而有過敏性疾病和藥物過敏史的患者更易發(fā)生藥物變態(tài)反應(yīng)，本文所收集的76例中既往有藥物或食物過敏史者3例，無藥物過敏史者20例，而文中未提及者達53例（但并不表示無過敏史）。說明臨床醫(yī)護人員可能沒有充分重視患者過敏史或ADR報道質(zhì)量有待提高。

3.3 ADR與給藥方案的關(guān)系

對曲克蘆丁注射劑致ADR用藥情況統(tǒng)計顯示，76例患者均為靜脈滴注，除10例選擇的稀釋劑不明確外，其余66例病例中絕大部分能按說明書的要求選擇葡萄糖注射液、氯化鈉注射液、右旋糖酐40葡萄糖注射液作為稀釋介質(zhì)予單獨靜脈滴注，但也有少部分選擇與羥乙基淀粉40或鹽酸倍他司汀氯化鈉注射液為稀釋劑，且有10例分別與胞磷膽堿、復(fù)方丹參注射液、維生素C藥物配伍混合后同瓶靜脈滴注，其中有1例為曲克蘆丁注射劑1.0 g與胞磷膽堿0.75 g加入羥乙基淀粉40中同瓶混勻后靜滴，最后導(dǎo)致過敏反應(yīng)[5]。使用非說明書推薦稀釋溶媒是否會增加ADR的發(fā)生有待考察，但本品與其他藥物同瓶混合使用則應(yīng)禁止，有文獻[6]報道曲克蘆丁注射劑與環(huán)丙沙星注射液混合后即刻可出現(xiàn)褐色混濁。另還有文獻[7]報道曲克蘆丁注射劑在堿性溶液中會發(fā)生變化，提示此藥不宜與堿性藥配伍。在用量方面，雖然大部分病例均能嚴(yán)格按其說明書推薦的靜脈滴注劑量（0.4 g/次）使用，但也有35例每次用量大于說明書規(guī)定的0.4 g，且有13例用量為0.8 g以上，超說明書使用量的1倍，如1例73歲女性患者首次就用曲克蘆丁注射劑1.6 g加入5%葡萄糖注射液250 mL中靜脈滴注，最后導(dǎo)致小腦出血[8]。另有1例34歲女性患者首次使用曲克蘆丁注射劑達2 g，于靜脈滴注3～7 min時即發(fā)生過敏性休克[9]。以上情況說明臨床應(yīng)用該藥時常會隨意增大劑量，這種做法無疑增加了風(fēng)險，特別是對該藥耐受力差的老年人易致ADR，建議其用量應(yīng)逐漸由小劑量開始慢慢增加，切不可首次就大劑量使用。

3.4 ADR與發(fā)生時間的關(guān)系

76例ADR中，有60例為首次用藥即出現(xiàn)反應(yīng)（78.95%），且有44例是在用藥過程中的前30 min內(nèi)發(fā)生，最快可在0.5 min之內(nèi)出現(xiàn)。說明曲克蘆丁注射劑所致ADR多在短期內(nèi)發(fā)生，主要為速發(fā)型，提示臨床醫(yī)護人員應(yīng)重點觀察用藥過程中前30 min內(nèi)的臨床反應(yīng)，及早發(fā)現(xiàn)，及時處理，防止嚴(yán)重ADR的發(fā)生。另外，本次病例統(tǒng)計顯示，連續(xù)用藥2次以上才出現(xiàn)反應(yīng)的有16例（21.05%），表明其ADR也可存在一定的潛伏期，因而臨床醫(yī)護人員不僅要對患者首次使用該藥的用藥過程密切觀察，對于已連續(xù)多次使用該藥后的用藥過程也應(yīng)密切注意。

3.5 ADR的臨床表現(xiàn)特點及發(fā)生機制

由表4可知，曲克蘆丁注射劑所致ADR涉及人體多個器官、系統(tǒng)，臨床反應(yīng)復(fù)雜多樣，主要涉及變態(tài)反應(yīng)和對呼吸、消化、神經(jīng)等系統(tǒng)的損傷，其中，以變態(tài)反應(yīng)最常見。

3.5.1變態(tài)反應(yīng)

變態(tài)反應(yīng)為曲克蘆丁注射劑最主要的ADR，有43例，占56.58%，包括一般過敏反應(yīng)、過敏性休克、皮疹、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、中毒樣皰疹、剝脫性皮炎，其中以過敏性休克最多，一般過敏反應(yīng)次之，皮疹、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、中毒樣皰疹、剝脫性皮炎較少。過敏性休克為曲克蘆丁注射劑嚴(yán)重ADR，因其反應(yīng)急、來勢兇，在臨床上應(yīng)注意及時進行搶救，以減少意外的發(fā)生。一般過敏反應(yīng)、皮疹、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、中毒樣皰疹、剝脫性皮炎癥狀一般相對較輕，對機體損害較小，大多數(shù)經(jīng)對癥處理或僅僅停藥后，在數(shù)十分鐘至數(shù)天內(nèi)即可恢復(fù)。曲克蘆丁注射劑致過敏反應(yīng)原因可能與該制劑本身成分有關(guān)，曲克蘆丁是一種半合成的黃酮類化合物，通過將蘆丁羥乙基化而得的反應(yīng)產(chǎn)物為多種混合物，易成為抗原，進入人體后易與結(jié)合在其表面的IgE抗體發(fā)生特異性反應(yīng)，釋放致敏活性物質(zhì)，引起過敏反應(yīng)。其次與制劑生產(chǎn)工藝有關(guān)，在提取過程中所含雜質(zhì)未被完全去除，可能成為致敏原，引起多種類型的ADR。

3.5.2呼吸系統(tǒng)損害

呼吸系統(tǒng)損害所占比例雖然僅次于變態(tài)反應(yīng)，但較少，只占7.89%，常表現(xiàn)為喉頭水腫、哮喘、急性呼吸窘迫綜合征。本次病例統(tǒng)計顯示，曲克蘆丁注射劑致呼吸系統(tǒng)損害多為用藥后的前30 min內(nèi)發(fā)生，表明曲克蘆丁注射劑所致呼吸系統(tǒng)損害多為速發(fā)型，應(yīng)重點觀察首次用藥后前30 min內(nèi)對呼吸系統(tǒng)損害，且有1例70歲男性患者靜滴本品后致哮喘死亡[10]，應(yīng)引起臨床對本品致呼吸系統(tǒng)損害的重視，對有哮喘病史或支氣管炎史的患者應(yīng)盡量避免使用本品。

3.5.3消化系統(tǒng)損害

消化系統(tǒng)損害有5例，占6.58%，其中胃腸系統(tǒng)反應(yīng)有2例，臨床表現(xiàn)為腹痛，伴惡心、嘔吐，均為用藥后10 min內(nèi)即發(fā)生，經(jīng)對癥處理后緩解也較迅速。另3例為肝膽系統(tǒng)反應(yīng)，臨床表現(xiàn)為肝功能異?；蛉苎渣S疸，多為用藥后第2天或數(shù)天后發(fā)生，其致病機制有待進一步研究。

3.5.4神經(jīng)系統(tǒng)損害

神經(jīng)系統(tǒng)損害有5例，占6.58%，臨床表現(xiàn)為精神異常、頭痛、夢游等，多在連續(xù)用藥后數(shù)天發(fā)生，表明曲克蘆丁注射劑致神經(jīng)系統(tǒng)損害多為遲發(fā)性ADR。其誘發(fā)頭痛的機制可能與曲克蘆丁注射劑有擴張血管作用，造成顱內(nèi)壓增高有關(guān)。其致夢游的機制可能與曲克蘆丁注射劑能對抗5-羥色胺和緩激肽的一些生理功能有關(guān)[11]。其致精神異常的機制有待進一步研究。

3.5.5泌尿系統(tǒng)損害

泌尿系統(tǒng)損害有5例，占6.58%，臨床表現(xiàn)為排尿困難、尿潴留，均為用藥后發(fā)生。曲克蘆丁注射劑致排尿障礙的機制與曲克蘆丁注射劑有擴張血管作用，加重前列腺充血，造成尿道受壓有關(guān)[12]。

3.5.6心腦血管系統(tǒng)損害

心腦血管系統(tǒng)損害有4例，占5.26%，其臨床表現(xiàn)有急性腦水腫、小腦出血、心房纖顫、腦梗塞癥狀加重。曲克蘆丁注射劑致急性腦水腫的機制與曲克蘆丁注射劑致過敏有關(guān)，加重腦功能紊亂，如葡萄糖原、酶代謝障礙以及電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂等，這些改變可使腦細(xì)胞內(nèi)滲透壓增加和血腦屏障通透性改變，導(dǎo)致腦水腫[13]。其致小腦出血可能是由于該患者使用超大劑量藥物，引起凝血機制下降，毛細(xì)血管過度擴張所致有關(guān)[8]。其致心房纖顫的機制也可能曲克蘆丁注射劑濃度過高引起血流動力學(xué)改變有關(guān)[14]。其致腦梗塞癥狀加重的機制可能與曲克蘆丁注射劑引起腦出血有關(guān)[15]。

3.5.7五官系統(tǒng)損害

五官系統(tǒng)損害也有4例，占5.26%，其臨床表現(xiàn)有雙眼不適、眼癢、眼瞼水腫或口周紅斑。其中眼損害有3例，均為用藥過程中前20 min內(nèi)發(fā)生，其作用機制尚不清楚?？谥軗p害只有1例，經(jīng)對癥處理后很快即恢復(fù)。

3.5.8 ADR其它主癥

除以上涉及的ADR主癥外，曲克蘆丁注射劑致ADR中還有乏力、嗜睡2例、電解質(zhì)紊亂1例、肌肉刺痛1例，雖然報道例數(shù)少，但也可導(dǎo)致較嚴(yán)重系統(tǒng)器官損害，同樣應(yīng)引起注意。

綜上所述，曲克蘆丁注射劑所致ADR可累及機體多個器官系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)亦復(fù)雜多樣，主要表現(xiàn)為變態(tài)反應(yīng)，其中以過敏性休克及一般過敏反應(yīng)最為常見。為減少曲克蘆丁注射劑的臨床ADR，應(yīng)重視以下多方面問題：①應(yīng)嚴(yán)格按照說明書規(guī)定的用法用量給藥，不得超劑量應(yīng)用，濃度不宜過高，以減少藥源性毒性反應(yīng)的發(fā)生。②用藥前仔細(xì)詢問有無家族過敏史和既往藥物過敏史，對使用曲克蘆丁注射劑曾發(fā)生過敏反應(yīng)的患者應(yīng)禁止使用，其他過敏體質(zhì)患者（對其他藥品或物質(zhì)產(chǎn)生過敏反應(yīng)的患者）應(yīng)謹(jǐn)慎用藥，如需用藥，應(yīng)在用藥過程中對患者進行密切監(jiān)測。③本品應(yīng)單獨給藥，盡量避免聯(lián)合用藥，忌與堿性藥物配伍；不宜與環(huán)丙沙星注射液等藥物配伍。④醫(yī)院應(yīng)加強對注射劑的風(fēng)險管理。對首次用藥的患者，應(yīng)加強用藥監(jiān)護（特別是用藥30 min內(nèi)）。靜脈滴注時要從緩慢滴速開始，待機體適應(yīng)后再逐漸加快滴速。在輸注過程中，一旦出現(xiàn)過敏反應(yīng)，應(yīng)立即停藥，視癥狀采用抗組胺藥物及腎上腺皮質(zhì)激素類藥物等對抗，做好搶救措施。

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