周子牛，Merritt B Andrus

(1.浙江醫(yī)藥高等?？茖W(xué)校，浙江 寧波 315100;2.Department of Chemistry and Biochemistry,Brigham Young University,Provo,Utah 84602,USA)

C-H鍵氧化在烯丙基酯類化合物的合成應(yīng)用近幾年越來(lái)越受到重視[1-4]，其中典型例子有Kharasch的銅催化烯烴的烯丙基氧化反應(yīng)[5]。烯丙基氧化其獨(dú)特優(yōu)勢(shì)在于烯丙基酯產(chǎn)物中仍保留雙鍵官能團(tuán)，它可作為烯烴不對(duì)稱環(huán)氧化和雙羥基化反應(yīng)最有效的互補(bǔ)合成反應(yīng)。不對(duì)稱烯丙基氧化已成為白三稀B4和雙鞭甲藻毒素的全合成中最為關(guān)鍵的反應(yīng)步驟[6-7]。

在上世紀(jì)90年代中期，由于成功運(yùn)用手性雙噁唑啉(簡(jiǎn)稱Box)-銅(Ⅰ)催化劑，使不對(duì)稱烯丙基氧化反應(yīng)在對(duì)映體選擇性方面有了重大突破[8-9]。從而使人們?yōu)檫M(jìn)一步提高對(duì)映體選擇性和反應(yīng)活性，對(duì)各種配體進(jìn)行了大量的探索和研究[10-16]。例如，除了雙噁唑啉外的三噁唑啉作為配體時(shí)，只有在環(huán)戊烯為底物的情況下才能獲得較高的選擇性，而以吡啶為中心的雙噁唑啉(簡(jiǎn)稱PyBox)銅(Ⅱ)在丙酮溶液中先與苯肼作用再應(yīng)用到反應(yīng)中，反應(yīng)活性得到很大提高，但選擇性并不理想。使用二芳香基雙甲苯基雙噁唑啉銅對(duì)反應(yīng)活性和選擇性都有一定的提升但幅度不大。近期所報(bào)道蒎稀衍生的2,2’-二吡啶也用于這一反應(yīng)，其中當(dāng)環(huán)己烯為底物時(shí)，反應(yīng)活性極其優(yōu)秀，產(chǎn)率高達(dá)96％，但是選擇性一般。其它的非雙噁唑啉配體在這個(gè)反應(yīng)中的應(yīng)用最近也有報(bào)道，只有反應(yīng)選擇性得到了一定程度的提高。但所有研究表明當(dāng)對(duì)映體選擇性提高了，反應(yīng)活性就會(huì)降低，反之亦然。所以到目前為止，仍沒(méi)有發(fā)現(xiàn)一種全能的配體，它既能提高反應(yīng)活性同時(shí)又能獲得高的對(duì)映體選擇性。

Andrus課題組[16]自從上世紀(jì)90年代第一個(gè)把雙噁唑啉成功運(yùn)用到烯丙基氧化反應(yīng)中以來(lái)，對(duì)雙噁唑啉銅體系對(duì)反應(yīng)的對(duì)映體選擇性的影響進(jìn)行了更深入的研究，并首次報(bào)道了對(duì)不同的環(huán)烯烴使用不同的雙噁唑啉體系即可得到非常高的選擇性(94％～99％)。例如，在環(huán)戊烯為底物的情況下，選擇性為99％ 的反應(yīng)選擇性可通過(guò)運(yùn)用2,2’-二乙基-二苯基雙噁唑啉銅的催化體系獲得。但在應(yīng)用雙噁唑啉銅催化烯丙基反應(yīng)的機(jī)理研究方面的文獻(xiàn)報(bào)道比較有限。

本文通過(guò)大量實(shí)驗(yàn)研究，應(yīng)用新合成的支鏈為萘基取代的雙噁唑啉銅配合物在催化環(huán)烯烴的烯丙基氧化時(shí)，大大提高了反應(yīng)活性，并保持了極高的選擇性。同時(shí)結(jié)合J?rgensen[17]關(guān)于Box-Cu(Ⅱ)配合物的構(gòu)型研究，根據(jù)我們使用雙噁唑啉銅催化體系所獲得的原始數(shù)據(jù)和運(yùn)用13C-NMR進(jìn)行反應(yīng)機(jī)理研究所獲信息，對(duì)雙噁唑啉配體的側(cè)鏈取代基與反應(yīng)活性和選擇性的內(nèi)在聯(lián)系進(jìn)行了探討。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑與儀器

所有化學(xué)試劑均為試劑級(jí)。所有溶劑都經(jīng)過(guò)干燥并使用前在氮?dú)獗Ｗo(hù)下蒸餾純化。具體操作如下：乙腈、二氯甲烷、吡啶或三乙胺與CaH2回流純化，THF則與鈉/二苯甲酮回流純化，DMF與DMSO則用0.4 nm分子篩干燥。反應(yīng)初始原料和試劑分別購(gòu)于美國(guó)Aldrich,Lancaster,以及Frontiers Inc.公司。對(duì)硝基過(guò)苯甲酸特丁酯根據(jù)文獻(xiàn)[18]報(bào)道制備。環(huán)烯烴用CaH2蒸餾并經(jīng)鋁吸附柱純化后使用。用于純化的柱色譜使用格爾硅膠60 (60 ～ 230 目)，徑向展開(kāi)色譜為1或2 mm厚度，所使用固定相為EMD Science (USA) 出品的含石膏PF254硅膠 (230 ～ 400 目)。300 MHz或500 MHz核磁共振儀(Varian,USA)，MAT 95 XP高分辨率質(zhì)譜儀(Thermo Electron Corp.,USA),Perkin-Elmer FTIR 紅外儀 (USA)，Perkin-Elmer 241 MC 旋光儀(USA)和LD Meltemp 熔點(diǎn)儀(USA)。對(duì)映體過(guò)量率測(cè)定所用手性柱為Chiralpak?ADTM或者Chircel?OD-H。

1.2 實(shí)驗(yàn)過(guò)程

1.2.1 烯烴的不對(duì)稱烯丙基氧化反應(yīng) 所有烯丙基氧化反應(yīng)都通過(guò)以下步驟進(jìn)行：在室溫并氮?dú)獗Ｗo(hù)下由手性配體和六氟磷化銅(Ⅰ)溶解在脫氣的乙腈里形成絡(luò)合物(x=15％)，其濃度為0.2 mol/L[19]。加入4.25 mmol的烯烴后再于-20 ℃時(shí)加入0.85 mmol的過(guò)酸酯。反應(yīng)進(jìn)度根據(jù)TLC所示的過(guò)酯的消耗進(jìn)行控制。文章所示產(chǎn)率均為分離產(chǎn)率，產(chǎn)物的對(duì)映體選擇性通過(guò)手性HPLC經(jīng)過(guò)同外消旋混合物比較后所得。通常情況下，反應(yīng)所用配體都可回收 (回收率為85％)再用。在所有情況下，(S)-產(chǎn)物都是由(S,S)-配體作用所得[18-20]。

(1S)-1-(2-萘基)-2-羥基-乙胺 (4)的制備。室溫下將上述制備的化合物2(0.1 g,0.35 mmol)攪拌下溶解于HCl/1,4-二氧六環(huán)溶液里(4 mol/L,2 mL)形成澄清的淡黃色溶液。1 min后，析出淡棕黃色沉淀。持續(xù)反應(yīng)直至TLC上不再有反應(yīng)物點(diǎn)。混合物溶劑除去后得到一淺黃色固體，用飽和NaHCO3洗滌后二氯甲烷萃取。合并的萃取液用無(wú)水Na2SO4干燥。減壓蒸去溶劑后即得到較純的淺黃色固體產(chǎn)品(收率99％)。1H NMR (500 MHz,CDCl3)δ: 7.82 (d,3H,J= 8.5 Hz),7.77 (s,1H),7.49 ～ 7.42 (m,3H),4.21 (br s,1H),3.81 (br s,1H),2.19 (br s,3H,OH and NH2);13C NMR (125 MHz,CDCl3)δ: 140.3,133.6,133.1,128.6,127.9,127.8,126.3,126.2,125.3,124.9,68.2,57.6; HRMS (EI)C12H13NO [M+]計(jì)算值187.099 7,實(shí)測(cè)值187.099 0。

(1S)-1-(1-萘基)-2-羥基-乙胺 (7)，收率92％。1H NMR (500 MHz,CDCl3)δ: 8.11 (d,1H,J= 8.5 Hz),7.87 (d,1H,J= 7.5 Hz),7.80 (d,1H,J= 8.5 Hz),7.59 (d,1H,J= 7.5 Hz),7.55 ～ 7.46 (m,4H),4.91 (br s,1H),3.94 (br s,1H),3.69 ～ 3.65 (m,1H),2.23 (br s,3H,OH和NH2);13C NMR (125 MHz,CDCl3)δ: 138.6,134.1,131.1,129.3,128.1,126.5,125.9,125.7,122.9,122.8,67.6,52.9; HRMS (EI) C12H13NO [M+]計(jì)算值187.099 7,實(shí)測(cè)值187.098 8。

(S)-N,N’-雙[1-(羥甲基)-1-(2-萘基)]-2,2-二甲基-1,3-丙烷二酰胺 (5)[24]，白色固體產(chǎn)物(收率30％)。1H NMR (500 MHz,CDCl3)δ: 7.75 (d,2H,J= 7.5 Hz),7.71 ～7.68 (m,4H),7.47～ 7.41 (m,4H),7.32～ 7.25 (m,4H),5.31 ～5.27 (m,2H),4.00 (dd,2H,J= 11.5,4.0 Hz),3.91 ～3.87 (m,2H),1.55 (s,6H); HRMS (FAB)C29H30N2O4Na [M++ Na] 計(jì)算值493.209 8,實(shí)測(cè)值493.210 0。

2,2-雙{2-[4(S)-2-萘基-1,3-噁唑啉基]}丙烷(6)[24]，白色固體產(chǎn)物(收率50％)。1H NMR (500 MHz,CDCl3)δ: 7.78 (m,6H),7.71 (d,2H,J= 8.5 Hz),7.46 ～7.37 (m,6H),5.43 (dd,2H,J= 10,8.5 Hz),4.76 (dd,2H,J= 10,8.5 Hz),4.28 (m,2H),1.75 (s,6H);13C NMR (125 MHz,CDCl3)δ: 170.8,139.9,133.6,133.1,128.9,128.1,127.9,126.3,126.1,125.8,124.8,75.6,69.9,39.3,24.8; HRMS (FAB) C29H26N2O2Na [M++ Na] 計(jì)算值457.188 8,實(shí)測(cè)值457.190 5。

2,2-雙{2-[4(S)-1-萘基-1,3-噁唑啉基]}丙烷(8)的合成。將萘基取代β-氨基醇7(0.14 g,0.76 mmol) 的氯苯溶液在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入一個(gè)含有剛熱融化的ZnCl2(0.31 g,2.3 mmol)和二甲基丙二腈(0.036 g,0.38 mmol) 的50 mL兩口圓底燒瓶中。反應(yīng)混合物加熱回流48 h。所得黃色溶液冷卻至室溫后，在激烈攪拌下加入12 mL飽和NH4Cl溶液直至混合物成均相。收集有機(jī)相并用乙酸乙酯萃取水相，合并后經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥。過(guò)濾、減壓蒸去溶劑后用柱色譜分離純化(φ=10％～30％ EtOAc/hexanes)得到淡黃色固體產(chǎn)品(0.101 g,收率61％)。本品在室溫下不太穩(wěn)定，101 mg產(chǎn)品部分分解后可重新純化可得到82 mg產(chǎn)品。13C NMR (125 MHz,CDCl3)δ: 170.8,139.9,138.6,134.1,129.1,128.1,126.5,126.0,124.8,123.7,122.9,75.6,69.9,39.5,24.8。

N2,N6-雙[(S)-2-羥基-1-(2-萘基)乙基]吡啶-2,6-二酰胺(9)的合成。0 ℃及氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在一個(gè)含有氨基醇4(279 mg,1.49 mmol) 的二氯甲烷 (14 mL) 和三乙胺(0.54 mL,3.88 mmol) 的溶液里加入2,6-吡啶-二酰氯 (152 mg,0.745 mmol) 的二氯甲烷 (3.5 mL) 溶液。反應(yīng)混合物呈深黃色澄清液體，攪拌1 h后反應(yīng)完全 (TLC 顯示無(wú)底物點(diǎn))。加10 mL 二氯甲烷稀釋后，加入36 mL飽和NaHCO3溶液洗滌。水相用二氯甲烷萃取，合并后的有機(jī)相用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥，減壓蒸去溶劑后用柱色譜分離純化得到黃色固體產(chǎn)品 (0.15 g,收率40％，Rf= 0.68 (φ=85％ EtOAc/hexanes));1H NMR (500 MHz,CDCl3)δ: 8.77 (d,2H,J= 7.5 Hz),8.30 (d,2H,J= 8 Hz),7.99 (m,2H),7.84 ～7.75 (m,7H),7.48 ～7.43 (m,5H),5.40 (d,2H,J= 7 Hz),4.08 (m,4H);13C NMR (125 MHz,CDCl3)δ: 163.8,148.8,139.5,136.3,133.5,133.1,129.1,128.1,127.9,126.7,126.4,125.8,125.4,124.8,66.6,56.0;HRMS(FAB) C31H28N3O4[M++H]計(jì)算值506.208 0,實(shí)測(cè)值506.207 5。

N2,N6-雙[(S)-2-羥基-1-(1-萘基)乙基]吡啶-2,6-二酰胺(10) ，Rf= 0.50 (φ=～95％ EtOAc/hexanes);1H NMR (500 MHz,CDCl3)δ: 8.62 (d,2H,J= 6.5 Hz),8.29 (dd,2H,J= 7.5,2.0 Hz),8.13 (d,1H,J= 8.5 Hz),7.98 ～ 7.79 (m,4H),7.56 ～7.49 (m,5H),7.41 (m,2H),6.05～6.03 (m,2H),4.08 (m,4H);13C NMR (125 MHz,CDCl3)δ: 163.8,148.7,139.4,134.5,134.4,130.9,129.3,128.9,126.9,126.3,125.5,123.8,122.9,65.9,52.4; HRMS (FAB) C31H27N3O4Na [M++ Na] 計(jì)算值528.189 9,實(shí)測(cè)值528.191 0。

2,6-雙-[(4S)-2-萘基-4,5-二氫-2-噁唑基]-吡啶(11a)的制備。按照合成配體(6)的方法進(jìn)行。Rf= 0.39 (φ=60％ EtOAc/Hexanes);1H NMR (500 MHz,CDCl3)δ: 8.78 ～ 7.96 (m,3H),7.87 ～ 7.31 (m,12H),7.19 ～ 7.08 (m,2H),6.57 (m,2H),4.98 (m,2H),4.47 (m,2H);13C NMR (125 MHz,CDCl3)δ: 162.5,144.7,141.8,139.7,135.0,133.3,133.0,129.6,128.5,128.2,127.8,126.8,126.3,125.8,124.7,71.5,60.6; HRMS (FAB) C31H23N3O2Na[M++ Na] 計(jì)算值492.168 8,實(shí)測(cè)值492.167 8。

2,6-雙-[(4S)-1-萘基-4,5-二氫-2-噁唑基]-吡啶(11b)的制備Rf= 0.47 (φ=100％ EtOAc);1H NMR (500 MHz,CDCl3)δ: 8.48 (d,2H,J= 13 Hz),7.99 (t,1H,J=13 Hz),7.92～7.79 (m,6H),7.61～ 7.44 (m,8H),6.19 (t,2H,J= 17 Hz),5.18 (dd,1H,J= 17,14.5 Hz),

4.36 (t,2H,J= 14.5 Hz);13C NMR (125 MHz,CDCl3)δ: 163.9,147.0,138.2,137.7,134.0,130.7,129.2,128.2,126.6,125.9,123.7,122.9,75.4,67.1; HRMS(FAB) C31H23N3O2Na[M++ Na] 計(jì)算值492.168 8,實(shí)測(cè)值492.168 7。

2 結(jié)果與討論

2.1 萘基取代手性雙噁唑啉配體的合成

帶萘基 (1-位或2-位) 丙二酰衍生的Box配體合成中的關(guān)鍵步驟是萘基取代的β-氨基醇的合成。Sharpless的不對(duì)稱氨羥基化反應(yīng)[20-22]是烯烴在羥基亞氨基鋨化合物的作用下轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的β-氨基醇的反應(yīng)，因此，它便成為制備β-氨基醇的最有效工具。其中所需的試劑次氯酸特丁酯可根據(jù)文獻(xiàn)[23]制得，然后經(jīng)無(wú)水CaCl2干燥備用。根據(jù)圖1所示，BOC保護(hù)的手性β-氨基醇(2和3)可分別從相應(yīng)的萘乙烯通過(guò)不對(duì)稱氨羥基化反應(yīng)獲得，隨后經(jīng)4 mol/L HCl(1,4-二氧六環(huán)溶液)在室溫下處理BOC脫保護(hù)后獲得高純度而無(wú)需純化的β-氨基醇(4和7)。氨基醇4與2,2’-二甲基丙二酰氯及三乙胺快速反應(yīng)生成相應(yīng)的羥基酰胺5，羥基酰胺5經(jīng)過(guò)對(duì)甲苯磺酰氯，三乙胺，及催化量的4-二甲氨基吡啶(DMAP)的聯(lián)合作用下生成含2-萘基的Box配體6。但是，氨基醇4與2,2’-二甲基丙二酰氯的反應(yīng)由于過(guò)于激烈導(dǎo)致產(chǎn)物5的收率偏低(30％)，且當(dāng)另一氨基醇7與2,2’-二甲基丙二酰氯反應(yīng)時(shí)，即使反應(yīng)溫度降到-20 ℃，其收率也在同一水平(37％)。為了解決這一問(wèn)題，發(fā)現(xiàn)可用2,2’-二甲基丙二腈在無(wú)水二氯化鋅作用下與氨基醇反應(yīng)直接就生成了目標(biāo)配體(如圖1所示8)。這一反應(yīng)使得從乙烯萘底物到目標(biāo)產(chǎn)物萘基Box的合成反應(yīng)步驟縮短到僅僅3步。

圖1 萘基取代手性雙噁唑啉配體的合成

2.2 萘基取代以吡啶為中心的手性雙噁唑啉配體的合成

以吡啶為中心的萘基取代的雙噁唑啉(PyBox)并沒(méi)有報(bào)道過(guò)。為了擴(kuò)大Box配體在不對(duì)稱烯丙基氧化反應(yīng)中的應(yīng)用范圍，合成了萘基取代的PyBox(如圖2所示)。類似于前述萘基取代Box的合成，萘基取代β-氨基醇通過(guò)不對(duì)稱氨羥基化反應(yīng)獲得后分別與2,6-吡啶二甲酰氯反應(yīng)得到相應(yīng)的二羥基二酰胺產(chǎn)物。然后，二羥基二酰胺經(jīng)過(guò)對(duì)甲苯磺酰氯，三乙胺，及催化量的DMAP的聯(lián)合作用下生成含萘基的PyBox配體11。

圖2 萘基取代吡啶為中心的手性雙噁唑啉配體的合成

2.3 萘基取代雙噁唑啉-銅(Ⅰ)催化下環(huán)己烯的不對(duì)稱烯丙基氧化

對(duì)新合成的Box配體6和8，進(jìn)行了不對(duì)稱烯丙基氧化的初步研究。用環(huán)己烯為底物，銅(Ⅰ)-Box為催化劑，及對(duì)硝基過(guò)苯甲酸特丁酯為氧化劑，-20 ℃下所獲產(chǎn)物分別獲得較好和極好的對(duì)映體選擇性(分別為80％和85％，見(jiàn)表1。更重要的是，配體8-Cu(Ⅰ)催化體系顯示出了極好的反應(yīng)活性，其分離收率達(dá)75％，這是- 20 ℃反應(yīng)里得到的最好收率。且從反應(yīng)的TLC所顯示，只有產(chǎn)物點(diǎn)的現(xiàn)象表明，反應(yīng)物對(duì)硝基過(guò)苯甲酸特丁酯已經(jīng)消耗完畢，反應(yīng)完全，這與以前高選擇性反應(yīng)里總留有反應(yīng)物的現(xiàn)象形成鮮明對(duì)比。同時(shí)新制備的配體在原來(lái)的反應(yīng)最佳溶劑乙腈里不能完全溶解，因此，在配體6參與的所有反應(yīng)的溶劑為乙腈和二氯甲烷的混合溶劑，而配體8則只能溶于氯仿-二氯甲烷的混合溶劑(體積比為3∶1)中。使用兩個(gè)配體在同一反應(yīng)對(duì)反應(yīng)活性上的最大區(qū)別在于其結(jié)構(gòu)的不同，尤其是在配體-Cu(Ⅱ)-苯甲酸酯中間體形成時(shí)的結(jié)構(gòu)區(qū)別。假設(shè)兩個(gè)特丁基分別占據(jù)了第二和第四象限，那么自由基在進(jìn)攻時(shí)就會(huì)選擇在第一和第三象限進(jìn)行，如此所形成的Cu(Ⅲ)中間體再經(jīng)過(guò)重排而獲得S-構(gòu)型產(chǎn)物，同時(shí)Cu(Ⅰ)-Box催化劑獲得重生。由此可見(jiàn)，Box-Cu(Ⅱ)-甲苯酸鹽絡(luò)合物在三維空間的幾何構(gòu)象就變得尤為關(guān)鍵。根據(jù)已發(fā)表的13C-NMR機(jī)理研究結(jié)果顯示,銅-配體的絡(luò)合要比銅-配體-烯烴絡(luò)合物的形成更為有利。因此，反應(yīng)的選擇性最有可能是在反應(yīng)過(guò)程中烯丙基自由基接近Box-Cu(Ⅱ)-甲苯酸鹽絡(luò)合物的時(shí)候所決定的。如果以2,2’-二甲基-二(特丁基) 雙噁唑啉配體為例的話，烯丙基自由基會(huì)進(jìn)攻Box-Cu(Ⅱ)-甲苯酸鹽絡(luò)合物里位阻較小的兩個(gè)象限以避開(kāi)位阻極大的特丁基，根據(jù)J?rgensen[17]關(guān)于[CuX2{(S,S)-R-Box}] (R =t-Bu,Ph; X = Cl,Br) 配合物的幾何構(gòu)象研究結(jié)果顯示，兩類絡(luò)合物在空間都呈現(xiàn)出一種扭曲的平面正方形構(gòu)象，只是特丁基為取代基時(shí)扭曲程度更高，使得上下兩個(gè)特丁基都處于近直立鍵位置(也就是兩個(gè)基團(tuán)都靠近y軸)從而使得整個(gè)絡(luò)合物變得有“剛性”(而若配體處于自由的未和銅離子配位時(shí)，兩個(gè)t-Bu都處于平伏鍵位置，這時(shí)配體就變得“松弛”)，而苯基為取代基時(shí)，由于絡(luò)合物扭曲程度較低些，所以一個(gè)苯基處于近直立鍵(靠近y軸)而另一個(gè)則處于近平伏鍵位置(靠近x軸)因而變得較為”松弛”。從J?rgensen的結(jié)果可以看出，同是剛性或松弛的基團(tuán)間的相互作用對(duì)反應(yīng)往往是有促進(jìn)作用的，反之，則產(chǎn)生不利影響。這種現(xiàn)象在我們的反應(yīng)里也得到很好的體現(xiàn)。當(dāng)烯丙基氧化反應(yīng)中Box-Cu(Ⅱ)-苯甲酸鹽絡(luò)合物形成的時(shí)候，從它受到體積較小并具有一定剛性的烯丙基自由基的進(jìn)攻到生成產(chǎn)物在速度上以配體側(cè)鏈取代基為t-Bu的情況下要比側(cè)鏈取代基為Ph的情況快，因?yàn)樘幱谶M(jìn)攻位置的體積小而剛性的烯丙基自由基和[CuX2{(S,S)-Ph-Box}]的處于近平伏鍵的松弛的Ph產(chǎn)生了不利的相互作用導(dǎo)致反應(yīng)速度下降。并且，這種相互作用使得從Cu(Ⅱ)到Cu(Ⅲ)中間體的形成過(guò)程產(chǎn)生了一定程度的可逆性，導(dǎo)致整個(gè)反應(yīng)速度下降，產(chǎn)率降低。事實(shí)也正是如此，例如以環(huán)己烯和環(huán)戊烯為反應(yīng)底物時(shí)用含t-Bu為側(cè)鏈的Box為配體的產(chǎn)率分別達(dá)到61％和52％，比相應(yīng)用含Ph為側(cè)鏈的Box為配體的產(chǎn)率都要高。另外，這種Cu(Ⅲ)中間體的形成過(guò)程中所增加的可逆性顯然會(huì)降低催化劑的周轉(zhuǎn)次數(shù)從而也導(dǎo)致產(chǎn)率降低。但在另一方面，這種可逆性在Cu(Ⅲ)中間體的形成中的存在可能會(huì)增強(qiáng)對(duì)映區(qū)分，而使得通過(guò)Cu(Ⅲ)中間體獲得的產(chǎn)物具有更高的對(duì)映體選擇性。因此可以預(yù)計(jì)，當(dāng)催化劑里Box的側(cè)鏈基團(tuán)為苯基時(shí)，反應(yīng)的選擇性應(yīng)該比相對(duì)應(yīng)Box的側(cè)鏈基團(tuán)為特丁基時(shí)高，這已從原先的結(jié)果中可以得到證實(shí)[16]。從以上所述反應(yīng)中Box配體來(lái)看，噁唑啉環(huán)上的取代基是苯基時(shí)反應(yīng)的選擇性一般來(lái)說(shuō)較高。這可能跟噁唑啉環(huán)上的苯基比相應(yīng)的特丁基更加“松弛”- 也就是更有彈性有關(guān)[17]。因此，如果在噁唑啉環(huán)上引入一個(gè)比苯基大得多的芳香基團(tuán)如萘基，那么所得的Box有可能對(duì)反應(yīng)的活性或選擇性產(chǎn)生更積極的作用。另外，通過(guò)研究萘基基團(tuán)在本反應(yīng)中所起作用對(duì)反應(yīng)機(jī)理的研究可以提供有用的信息。這就是我們選擇合成并使用萘基取代的Box的重要原因。所以，可以推測(cè)，1-萘基取代基在配體-Cu(Ⅱ)-苯甲酸酯中間體形成時(shí)產(chǎn)生更加剛性的構(gòu)象，換句話說(shuō)，2-萘基取代時(shí)則比1-萘基的情況更加松弛或有彈性，另外，2-萘基的體積要更大些而1-萘基顯然在結(jié)構(gòu)上要更緊湊些。

表1 用二甲基雙噁唑啉銅(Ⅰ)絡(luò)合物催化下環(huán)己烯的不對(duì)稱烯丙基氧化

序號(hào)R反應(yīng)溶劑(V∶V)t/dy/％1)對(duì)映體選擇性/％2)11?萘基CHCl3/CH2Cl2(3∶1)5758522?萘基CH3CN/CH2Cl2(1∶1)740803配體11aCH2Cl264127

正因?yàn)槿绱?，在使用?-萘基取代的配體-Cu(Ⅰ)體系時(shí)，其催化劑周轉(zhuǎn)次數(shù)得到了增加，使得反應(yīng)活性增強(qiáng)所以反應(yīng)產(chǎn)率大為提高。雖然反應(yīng)的對(duì)映體選擇性不可能僅僅取決于Cu(Ⅲ)中間體形成過(guò)程的可逆性，但是這一過(guò)程的可逆性對(duì)選擇性的影響從我們的實(shí)驗(yàn)結(jié)果來(lái)看是必然存在的。

以吡啶為中心的萘基取代PyBox也應(yīng)用到了與上述相同的反應(yīng)中。結(jié)果顯示，所觀察到的產(chǎn)率和反應(yīng)選擇性都較低，這可能跟配體的穩(wěn)定性有關(guān)。配體11a和11b在室溫都易分解，含2-萘基的11b尤為嚴(yán)重。另外，兩個(gè)配體在乙腈或氯仿里的溶解度很小，這必然嚴(yán)重影響反應(yīng)活性和選擇性，何況乙腈據(jù)報(bào)道是在Box-Cu催化體系里最為理想的溶劑[4]。雖然如此，如果對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行優(yōu)化，使得它們?cè)诜磻?yīng)過(guò)程中相對(duì)穩(wěn)定，那么反應(yīng)的產(chǎn)率和選擇性必然會(huì)得到提高，這些工作再加上擴(kuò)大配體6和8在不對(duì)稱烯丙基反應(yīng)中的應(yīng)用范圍和研究便成為下一步工作的中心。

3 結(jié) 語(yǔ)

本文詳細(xì)報(bào)道了萘基取代丙二酰衍生的手性雙噁唑啉B(niǎo)ox配體、吡啶為中心的萘基取代手性PyBox配體的合成方法，及它們?cè)诃h(huán)己烯的不對(duì)稱烯丙基氧化反應(yīng)中的應(yīng)用。研究發(fā)現(xiàn)，在配體合成過(guò)程中，通過(guò)充分利用Sharpless的不對(duì)稱氨羥基化反應(yīng)，及2,2’-二甲基丙二腈在無(wú)水二氯化鋅作用下與氨基醇反應(yīng)，可直接生成丙二酰衍生的手性雙噁唑啉配體，從而使從乙烯萘底物到目標(biāo)產(chǎn)物萘基Box的合成反應(yīng)縮短至僅需3個(gè)步驟，并可使關(guān)鍵中間體BOC保護(hù)的β-氨基醇從相應(yīng)的烯烴一步獲得。研究還發(fā)現(xiàn)，所有配體在銅(Ⅰ)催化的環(huán)己烯不對(duì)稱烯丙基氧化反應(yīng)中，以手性1-萘基取代Box配體-銅(Ⅰ)為催化體系時(shí)，反應(yīng)活性得到極大提高(分離產(chǎn)率75％)，并能保持極好的對(duì)映體選擇性(85％)。同時(shí)結(jié)合J?rgensen[17]關(guān)于Box-Cu(Ⅱ)配合物的構(gòu)型研究，并根據(jù)使用雙噁唑啉銅催化體系所獲得的原始數(shù)據(jù)和運(yùn)用13C-NMR進(jìn)行反應(yīng)機(jī)理研究所獲信息[17]，建立了雙噁唑啉配體的側(cè)鏈取代基與反應(yīng)活性和選擇性的內(nèi)在聯(lián)系。

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