張久之，萬獻堯

(大連醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院重癥醫(yī)學科重癥醫(yī)學研究所，遼寧大連116011)

急性呼吸窘迫綜合征的新定義、新療法

張久之，萬獻堯

(大連醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院重癥醫(yī)學科重癥醫(yī)學研究所，遼寧大連116011)

1967年Ashbaugh等首次提出了急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)這一病名，1994年歐美聯(lián)席會議(AECC)統(tǒng)一了ARDS的定義，但該定義的可靠性和有效性一直備受爭議。2011年，在德國柏林組建了一個專家小組來擬定ARDS新定義(柏林定義)，進一步完善其可行性、可靠性及有效性。新定義基于氧合情況把ARDS分為輕度(200＜氧合指數(shù)≤300)、中度(100＜氧合指數(shù)≤200)、重度(氧合指數(shù)≤100)三級。該定義經(jīng)過系統(tǒng)評價進一步驗證，輕、中、重度三個級別病死率逐漸增加，生存患者的機械通氣時間相應的延長。該定義可更好地預測ARDS病死率。另一方面，許多學者對治療ARDS的新方法進行了嘗試，包括高頻振蕩通氣、神經(jīng)輔助通氣、體外膜氧合、以及β2-受體激動劑、神經(jīng)肌肉阻滯劑的應用等。有些方法取得了可喜的成果，但也有的尚需進一步驗證。

急性呼吸窘迫綜合征;柏林定義;HFOV;NAVA;ECMO;神經(jīng)肌肉阻滯劑

急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)是重癥醫(yī)學領域嚴重威脅患者生命的常見病之一，其發(fā)病率和病死率報道不一。據(jù)研究結(jié)果顯示，ARDS的年發(fā)病率3/10萬人～65/10萬人不等，病死率為10%～90%。造成ARDS發(fā)病率和病死率方面巨大差異的重要原因就是ARDS定義不準確和治療方法的不一致。因此，2011年歐洲急危重癥醫(yī)學會組織專家進一步修訂ARDS的定義，并于近期頒布;另外，近年來國內(nèi)外學者對ARDS的治療也進行了許多新的嘗試和探索，取得一定的進展。

1 ARDS的新標準(柏林定義)

1967年Ashbaugh等首次報告了12例表現(xiàn)為“嚴重的低氧、呼吸窘迫、單純氧療難以糾正的紫紺、肺順應性下降、X線顯示彌漫性肺泡浸潤影”患者，并提出急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome)的概念。1994年歐美聯(lián)席會議(AECC)明確了ARDS的診斷標準(表1)［1］，并一直延用至今。但該診斷標準一直備受爭議，因為氧合指數(shù)并非隨著吸入氧濃度增加而呈線性增加，且受到呼吸機設置尤其是呼氣末正壓(PEEP)的影響;雙肺浸潤影程度受到醫(yī)師主觀判斷影響;由于氣道壓力傳導和液體復蘇的影響，ARDS患者的肺動脈楔壓也可能升高。近年來臨床研究顯示，1994年AECC的ARDS診斷標準的敏感性為84%，而特異性僅為51%。因此，在美國胸科學會及重癥醫(yī)學會支持下，歐洲急危重癥醫(yī)學會于2011年在德國柏林組建了一個專家小組來擬定ARDS新定義，希望在1994年AECC所提出的ARDS定義的基礎上進一步完善。依據(jù)專家小組的共識意見，于2011年10月在第23屆歐洲重癥醫(yī)學年會上提出ARDS診斷柏林定義，定義草案經(jīng)過4個多中心和3個單中心臨床研究數(shù)據(jù)共計4457例患者的Meta分析結(jié)論進一步驗證，其中影像學嚴重程度、呼吸系統(tǒng)順應性、經(jīng)校正的每分鐘通氣量和嚴重ARDS時PEEP水平(≥10 cmH2O)4項輔助參數(shù)因不能提高該定義對病死率的預測價值而將其剔除，從而簡化了定義。修訂后的ARDS柏林定義于2012年5月21日在線發(fā)表在《JAMA》上(表2)［2］。

表1 急性肺損傷和急性呼吸窘迫綜合征推薦診斷標準Tab 1 Recommended criteria for acute lung injury and acute respiratory distress syndrome

表2 急性呼吸窘迫綜合征柏林定義Tab 2 The Berline Definition of acute respiratory distress syndrome

新定義不再保留急性肺損傷(ALI)這一概念。因為ARDS是一個動態(tài)病情演變過程，ALI本身是指所有ARDS患者初期輕度低氧血癥階段，是病情的一個階段，利于早期診斷和治療，但臨床醫(yī)生容易誤認為ALI僅是ARDS的亞型，即低氧血癥不嚴重的患者，因此新定義不再保留ALI這一概念。新定義依據(jù)氧合情況，將ARDS分為輕度、中度和重度，提示缺氧越嚴重，病情越嚴重，病死率就越高，幸存者接受機械通氣的時間也越長。依據(jù)研究也證實，輕度、中度和重度ARDS患者的死亡風險分別為27%、32%和45%，存活者接受機械通氣的中位時間分別為5 d、7 d和9 d。

ARDS柏林定義最終剔除了草案中納入的4項輔助參數(shù)，但這些參數(shù)對于臨床醫(yī)生評估和理解ARDS仍然具有十分重要的意義，只是因為增加這些參數(shù)會使定義變得很復雜而且也不能提高定義的預測價值，因此才沒有納入到最終的ARDS的定義中。ARDS柏林定義和AECC定義本身并不是一個預后模型，只是采用了病死率這一終點來完善柏林定義?；貧w模型分析顯示，根據(jù)ROC曲線下面積(AUROC)的計算結(jié)果，柏林定義對病死率的預測效度高于AECC定義。柏林定義的AUROC為0.577，而AECC定義為0.536，差異有統(tǒng)計學意義。進一步的Meta分析顯示，22%的患者符合柏林定義的輕度ARDS的診斷標準，50%和28%分別符合中度和重度ARDS的診斷標準。病情越輕，無需使用呼吸機的中位時間就越長，輕度、中度和重度ARDS患者分別為20 d、16 d和1 d?；€時間依照柏林定義被歸為輕度ARDS的患者中，7 d內(nèi)約29%病例進展為中度ARDS，4%病例進展為重度ARDS?；€時間被歸為中度ARDS的患者中，7 d內(nèi)約13%病例進展為重度ARDS。

ARDS柏林定義是專家共識意見與循證評價相結(jié)合的結(jié)晶，它可能成為一種模式，便于將來制定出更加準確的基于證據(jù)的危重癥定義，而過去的ARDS定義只是單純依靠專家共識來制定的。正是因為開展了循證評價才剔除了最初提出的4項輔助參數(shù)，否則將是一個實際上沒有必要的復雜的ARDS定義。

ARDS柏林定義增加了PEEP≥5 cmH2O等參數(shù)，更具可操作性和統(tǒng)一性，提高相關研究的可推廣性，也更加便于開展ARDS的臨床試驗。就臨床實踐而言，現(xiàn)在還不能確定是否會給臨床帶來多大變化，其臨床有效性和準確性，即信度和效度也有待于進一步驗證。

2 ARDS的新療法

ARDS的標準治療，包括危險因素的早期識別和去除、原發(fā)病的控制、限制性液體治療、保護性肺通氣策略(小潮氣量、合適的PEEP等)、避免進一步的肺損傷和感染以及器官功能支持等，均得到了廣泛的認可和推廣。隨著國內(nèi)外廣大學者對ARDS基礎和臨床研究的不斷深入，許多新的治療措施亦得到進一步的探討和驗證，包括高頻振蕩通氣(high -frequency oscillatory ventilation，HFOV)、神經(jīng)輔助通氣(neutrally adjusted ventilator assist，NAVA)等機械通氣策略，體外膜氧合(ECMO)等體外氧合技術，β2-受體激動劑的霧化吸入、神經(jīng)肌肉阻滯劑的應用等藥物治療措施等。有些方法或措施取得了可喜的成果和值得推廣的結(jié)論，也有的尚未得到確切療效的有力證據(jù)。

2.1 HFOV

HFOV是一種高通氣頻率、低潮氣量的通氣方式，其機制是使用高平均氣道壓，使肺泡復張并改善氧合，通氣是靠一個震蕩活塞在平均氣道壓上下建立高頻率壓力循環(huán)，產(chǎn)生小潮氣量。通過理想的肺泡恢復和通氣/血流比值，改善氣體交換，保護肺表面張力，維持足夠的肺容量，促進損傷區(qū)肺組織功能的恢復，有效降低患者可需氧濃度，減少氧中毒，改善氧代謝。

19世紀70年代，Lunkenheimer等［3］利用狗制作的動物模型研究HFOV獲得成功，20年前廣泛應用于新生兒的呼吸治療，患兒可獲得足夠的氧供和二氧化碳清除率，使之成為一種可行的治療新生兒ARDS的新選擇。只是近幾年才開始對成人ARDS患者應用HFOV進行研究。1997年Fort等［4］首次報道了HFOV成功應用于成人嚴重ARDS的治療，后來的病例研究進一步證實了HFOV可改善ARDS患者的氧合指數(shù)和病死率。在此基礎上，Derdak［5］對150例ARDS患者進行常規(guī)機械通氣和HFOV的隨機對照研究(RCT)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，30 d內(nèi)機械通氣時間差異無顯著性意義;但HFOV組氧合指數(shù)24 h內(nèi)明顯改善(P=0.008)，30 d病死率有改善趨勢(37%vs 52%，P=0.102)。繼之，2010年Sud等［6］對入選的8個RCT共419例患者進行Meta分析，結(jié)果顯示HFOV可明顯降低病死率(RR 0.77，95%CI 0.61～0.98，P=0.03)，治療失敗(頑固性低氧血癥、高碳酸血癥、低血壓或氣壓傷)導致停止治療的幾率下降(RR 0.67，95%CI 0.46～0.99，P=0.04);相對于常規(guī)機械通氣，HFOV組在24 h、72 h分別提高氧合指數(shù)16%和24%。但是上述研究樣本量仍較小，結(jié)論的推廣仍需要進一步的大規(guī)模研究證實。因此，Sud等已經(jīng)注冊準備進行后續(xù)的研究，樣本量統(tǒng)計設計為1006～1200例，相信可以得到更多的經(jīng)驗和證據(jù)。

2.2 NAVA

NAVA是通過膈肌電活動調(diào)節(jié)輔助通氣的一種新型通氣模式，其接受肺傳入神經(jīng)的反饋性調(diào)節(jié)，患者通過迷走神經(jīng)傳入反饋調(diào)節(jié)患者的呼吸形式和支持壓力，在一定程度上限制了肺泡塌陷和過度膨脹，這對肺保護非常重要;因不抑制膈肌的活動，因此避免了呼吸機相關性膈肌功能不全的發(fā)生和機械通氣時間的延長，亦可明顯改善患者的人機同步性。

NAVA最初問世于1999年，此后相關研究逐漸增多。2009年Brander等［7］對早期ARDS兔研究顯示，NAVA允許動物自主選擇其呼吸形式，至少與常規(guī)6 mL/kg的容量控制通氣同樣有效地降低了呼吸機相關性肺損傷的發(fā)生率，同時緩解肺外器官過度的炎癥反應，并保護心肺功能。但另一方面，實驗研究又證實，NAVA時，“可復張肺區(qū)”的神經(jīng)反射會掩蓋“非可復張肺區(qū)”的神經(jīng)反射。在肺實質(zhì)大量塌陷、無效腔大量增加的情況下，NAVA可能會因為無效腔過大而被迫選擇損傷性大潮氣量。也就是說，嚴重肺損傷時，血氣的調(diào)節(jié)最終優(yōu)先于肺保護性反射。因此，即使應用NAVA，在上述情況下也需要額外的措施以促進二氧化碳地排出。Karagiannidis等［8］聯(lián)合應用NAVA與ECMO的研究結(jié)果顯示，聯(lián)用ECMO時，NAVA的潮氣量可低至2～5 mL/kg (理想體重)，停用ECMO時則升至8 mL/kg，氣道峰壓也相應地由19～29 cmH2O升至21～45 cmH2O。當ECMO的流速降低時，NAVA則會迅速做出反應，患者立即通過調(diào)控二氧化碳分壓將pH調(diào)整到接近正常水平。當pH達不到可接受的范圍時，NAVA保護性通氣也將無以為繼。Bein等［9］也報道在災難醫(yī)學中，聯(lián)合應用NAVA和ECMO成功治療重癥士兵的病例。因此，NAVA和ECMO聯(lián)合應用為重度ARDS的治療帶來新的希望。

2.3 ECMO

ECMO是在呼吸衰竭中最常用的體外生命支持手段，實質(zhì)是體外機器代替肺，將大部分血在體外氧合，有利于糾正低氧血癥、修復病變的肺組織、改善全身組織的缺氧狀態(tài)、減少右心室負荷、降低呼吸機條件、避免呼吸機相關性肺損傷、減輕肺部炎癥反應，等待肺功能的恢復，為患者病因治療提供條件和生命支持。ECMO有靜脈—動脈、靜脈—靜脈及混合等模式。單純呼吸衰竭患者，優(yōu)先選擇靜脈—靜脈插管。ECMO的血流量為心排量的30%～50%，氧合器濃度設為100%，氧流量和血流量基本以1∶1設定，可以提供足夠的氧供和二氧化碳的清除，改善臨床過程和預后。

1970年首次用于成人呼吸衰竭，并未發(fā)現(xiàn)陽性結(jié)果，可能與經(jīng)驗缺乏、技術不成熟等因素有關。近年來，由于技術和設備改進、經(jīng)驗提高，為臨床使用創(chuàng)造了有力條件，通過應用ECMO可有效提高重度ARDS患者的生存率。尤其是 2009年救治甲型H1N1流感病毒所致的重度ARDS時得到了驗證。澳大利亞和新西蘭ECMO治療流感調(diào)查組［10］報道了68例甲型H1N1流感病毒引起的肺炎所致的重度ARDS患者，在應用ECMO前氧合指數(shù)僅為56 (48～63)，PEEP水平達到18(15～20)cm H2O，急性肺損傷指數(shù)達到3.8(3.5～4.0)。采用靜脈—靜脈模式ECMO，使用周期10(7～15)d，病死率僅21%。Noah等［11］收錄 193家醫(yī)院共 1756例由于甲型H1N1導致的重度ARDS患者，最終納入研究共275例(ECOM組80例，非ECMO組195例)，分析研究發(fā)現(xiàn)，ECMO組住院病死率為23.7%，非ECMO組則為52.5%，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.006)。上述研究皆證實，ECMO已經(jīng)成為治療重度ARDS患者的重要選擇，其在改善氧合的同時，有利于肺的休息和修復，可改善臨床進程及患者的預后。

2.4 霧化吸入β2-受體激動劑

β2-受體激動劑作為較古老的藥物已在臨床應用50余年了，近10年來，通過動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，β2-受體激動劑能通過抑制炎癥反應、改善肺微血管通透性、促進肺水腫液的清除、保護和修復肺泡上皮細胞等諸多作用而阻斷ARDS的進程，促進肺損傷后的防御與修復，為臨床治療提供了新的藥物選擇，但是臨床研究結(jié)果卻并不十分理想。

美國ARDS臨床試驗網(wǎng)組織了霧化吸入β2-受體激動劑治療ALI/ARDS的多中心隨機雙盲安慰劑對照臨床試驗［12］，研究ALI/ARDS患者霧化吸入沙丁胺醇是否可以增加自主呼吸時間、降低住院病死率，預計樣本量為1000例，機械通氣的ALI/ARDS患者每4 h霧化吸入β2-受體激動劑沙丁胺醇(5 mg/次)或安慰劑，療程為10 d。但在入組282例患者后，獨立的數(shù)據(jù)和安全委員會組織4次中期分析，由于沙丁胺醇吸入組28 d內(nèi)的自主呼吸時間超過了預期的無效臨界值，即并無獲益;同時住院病死率有增加趨勢，調(diào)整后的60 d住院病死率的95%CI差異無統(tǒng)計學意義，于是試驗提前被終止。

該研究提示β2-受體激動劑并不能降低ALI/ ARDS住院病死率或者28 d病死率。由于該研究68%的患者為ARDS，因而試驗失敗的重要原因推測可能是患者大量損傷的肺泡上皮細胞使得β2-受體激動劑失去作用，因而對于ALI患者或有潛在發(fā)生ALI/ARDS的高?；颊撸?-受體激動劑可能具有更好的治療或預防作用。另外，既往研究表明，ALI患者中吸入沙丁胺醇(2.5～5 mg，q4h)時，肺泡水腫液的沙丁胺醇濃度可以達到有效的治療濃度，對于ARDS患者是否可以達到相似的濃度，是否由于ARDS時肺泡水腫液充填肺泡，病變部位的肺泡通氣不佳，到達局部的沙丁胺醇不能達到有效的藥物濃度而影響療效，需要進一步研究。

霧化吸入β2-受體激動劑治療ALI/ARDS以失敗而告終，英國學者嘗試使用持續(xù)靜脈應用β2-受體激動劑治療ARDS［13］，避免由于ARDS肺部病變的不均一導致藥物肺內(nèi)分布的不均一等因素。試驗采用多中心隨機雙盲安慰劑對照的方法，研究持續(xù)靜脈輸注沙丁胺醇是否可以降低ARDS患者的病死率。ARDS發(fā)病后72 h內(nèi)的機械通氣患者持續(xù)靜脈應用沙丁胺醇［15 μg/(kg·h)］或安慰劑，連用7 d。當納入研究362例(治療組162例，對照組164例)時，中期分析結(jié)果顯示治療組病死率升高(34% vs 23%，RR 1.47，95%CI 1.03～2.08)，于是試驗被提前終止。就試驗本身而言，目前既不能完全排除β2-受體激動劑對ALI/ARDS患者有益，也不能確定其對ALI/ARDS患者有害。因此，仍需要進一步的研究，以期尋找、探討和論證臨床試驗成功的理論基礎，進一步尋找新的機制，如患者基因多態(tài)性等;進一步分析和驗證臨床試驗失敗的原因，嘗試下一步的臨床研究。

2.5 神經(jīng)肌肉阻滯劑

據(jù)調(diào)查顯示，約有25%～45%的ARDS患者曾使用過神經(jīng)肌肉阻滯劑，平均使用時間為12 d。在嚴重ARDS患者應用更為廣泛［14］。但由于擔心神經(jīng)肌肉阻滯劑可能增加ICU獲得性肌無力發(fā)生的風險，普遍對神經(jīng)肌肉阻滯劑的使用持保守態(tài)度。嚴重感染與感染性休克治療指南(2008)明確建議，對于嚴重全身性感染/感染性休克患者應盡可能避免應用神經(jīng)阻滯劑［15］。但近年來的研究證實，嚴重ARDS患者應用神經(jīng)肌肉阻滯劑有可能獲益。

Gainnier等［16］采用RCT方案，4個中心共納入56例ARDS患者，連續(xù)輸注神經(jīng)肌肉阻滯劑48 h。結(jié)果顯示，應用神經(jīng)肌肉阻滯劑可以改善氧合，并可使達到相同氧合終點所需的PEEP水平顯著降低(P=0.036)，ICU病死率雖差異無顯著性意義，但也有下降趨勢(46%vs 71%，P=0.06)。2010年，由Papazian等［17］學者組織了更大規(guī)模的RCT，共有20個研究中心參與，入選早期嚴重ARDS患者340例，治療組用藥方案為快速靜脈注射順式苯磺酸阿曲庫銨15 mg，隨后以37.5 mg/h的速度連續(xù)靜脈泵入，持續(xù)48 h;安慰劑組則給予相同劑量的安慰劑。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療組患者病死率下降，校正的90 d病死率RR=0.68(95%CI 0.48～0.98，P=0.04)，28 d病死率下降9.6個百分點(P=0.05);28 d和90 d無機械通氣日增加，第90天脫機的校正RR=1.41(P=0.01);器官功能衰竭減少，28 d無器官功能衰竭日增加(15.8±9.9 vs 12.2±11.1，P=0.03);氣胸發(fā)生率降低(4.0%vs 11.7%，P=0.01);ICU獲得性肌無力發(fā)生率差異無顯著性意義。上述研究取得了令人鼓舞的結(jié)論，這是唯一得到RCT證實的藥物治療嚴重ARDS有效的方案，在臨床實踐中，可以選擇合適的患者進行嘗試。

當然，對于ARDS的治療，近年來還有許多其他嘗試，如干細胞移植，利用間充質(zhì)干細胞、骨髓來源單核細胞等干細胞的多向分化功能，通過靜脈方式應用于ARDS動物模型，使干細胞向損傷的肺組織遷移和分化，結(jié)果提示該細胞分化后具有旁分泌、抗氧化、清除細菌、參與增殖等作用［18-19］。但間充質(zhì)干細胞在肺組織中存留時間較短、數(shù)量少，不易復制分化而達不到修復的目的;另外，目前也無干細胞治療的長期風險評估，也尚未開展臨床研究。

ARDS是嚴重的臨床綜合征，病死率較高;對于生存的患者，也有部分遺留肺彌散功能障礙、遠期獲得性肌無力、遠期認知障礙或精神情緒異常等，使生活質(zhì)量下降。因此，救治ARDS仍任重而道遠。

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Acute respiratory distress syndrome:new criteria，new therapies

ZHANG Jiu-zhi，WAN Xian-yao
(Department of Critical Care Medicine，the First Affiliated Hospital and the Institute of Critical Care Medicine of Dalian Medical University，Dalian 116011，China)

The acute respiratory distress syndrome(ARDS)was initial description by Ashbaugh et al in 1967，and was defined in 1994 by the American-European Consensus Conference(AECC).But，issues regarding the reliability and validity of this definition have emerged.In 2011，a panel of experts were convened to develop the new definition(Berlin Definition)，focusing on feasibility，reliability，validity.The Berlin Definition proposed 3 mutually exclusive categories of ARDS based on degree of hypoxemia:mild(200 mmHg＜PaO2/FIO2≤300 mmHg)，moderate(100 mmHg＜PaO2/FIO2≤200 mmHg)，and severe(PaO2/FIO2≤100 mmHg).The Berlin Definition was empirically evaluated using meta-analysis.U-sing the Berlin Definition，stages of mild，moderate，and severe ARDS were associated with increased mortality and increased duration of mechanical ventilation in survivors respectively.The final Berlin Definition had better predictive validity for mortality.On the other hand，many experts try to attempt new therapies for ARDS:including high-frequency oscillatory ventilation，neutrally adjusted ventilator assist，extracorporeal membrane oxygenation，aerosolized β2-agonist and intravenous Neuromuscular blockers for treatment of acute respiratory distress syndrome.Some therapies are more effective，but some need further validation.

ARDS;Berlin Definition;HFOV;NAVA;ECMO;neuromuscular blocking agents

R56

A

1671-7295(2012)04-0315-06

2012-06-06;

2012-06-26

張久之(1976-)，男，碩士。專業(yè):重癥醫(yī)學，對急危重癥患者搶救和器官功能支持具有一定經(jīng)驗。

萬獻堯，重癥醫(yī)學專業(yè)教授。從事重癥醫(yī)學教研工作，對急性呼吸窘迫綜合征、多器官功能障礙綜合征等有較深的研究。E-mail:wanxianyao@gmail.com