祝玲屈繼波王文敏

·論 著·

缺血性卒中患者ACA、ANCA與病灶及再發(fā)的相關性研究

祝玲*屈繼波△王文敏

目的探討缺血性卒中患者抗心磷脂抗體（anticardiolipin antibody，ACA）、抗中性粒細胞胞漿抗體（anti-neutrophil cytoplasmic autoantibodies，ANCA）陽性及陰性對梗死病灶數(shù)量大小及再發(fā)的影響。方法連續(xù)納入首次發(fā)病的急性腦梗死（acute cerebral infarction，ACI）患者250例，前循環(huán)梗死130例、后循環(huán)梗死120例，采用酶聯(lián)免疫吸附法定性檢測患者清晨空腹血清中ACA，間接免疫熒光法定性檢測ANCA。將所有入選患者分為ACA陽性組53例、ANCA陽性組35例、ANCA和ACA均為陽性者8例、陰性對照組170例（ACA和ANCA均為陰性）。并行頭磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）檢查，相同治療方案治療1周后，復查頭顱MRI。比較3組的梗死病灶數(shù)量及大小以及1周腦梗死再發(fā)率。結果缺血性卒中ACA陽性組和ANCA陽性組多發(fā)病灶率均高于陰性對照組（64.15%；65.71%，P＜0.001）；最大截面直徑大于陰性對照組（22.35±5.16；21.39±4.63，P＜0.001）；再發(fā)率均高于陰性對照組（22.64%；20.00%，P＜0.001）。結論ACA、ANCA與多發(fā)病灶率、腦梗死最大截面直徑、再發(fā)率相關，ACA、ANCA可作為評價腦梗死嚴重程度、預后的生化學指標。

抗心磷脂抗體 抗中性粒細胞胞漿抗體 腦梗死病灶

近年來，炎癥和免疫反應在卒中生物標志物的認證、動脈粥樣硬化和缺血性腦損傷中的作用顯得越來越重要，各種炎癥反應均可發(fā)生于能形成斑塊的血管內皮細胞。因此，本文探討ACA、ANCA與缺血性卒中的關系，為早期預防和及時治療腦血管疾病，提供重要的理論基礎。

1 對象與方法

1.1 研究對象連續(xù)納入2008年6月至2010 年9月云南省紅河州第一人民醫(yī)院神經(jīng)內科住院和門診首次發(fā)病的急性腦梗死患者250例。全部病例均符合全國第四屆腦血管病學術會議診斷標準［1］，并經(jīng)腦MRI證實。排除標準：①患有腫瘤、嚴重消化系統(tǒng)疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、沁尿系統(tǒng)疾病、肝腎功能異常；②既往有腦血管疾病史、嚴重的全身感染或發(fā)病前4周出現(xiàn)潛在的感染體征及癥狀；③其他自身免疫性疾??；④動靜脈溶栓者。其中男130例，女120例，年齡31～76歲，平均年齡（56.89±11.55）歲。均為首次發(fā)病，入選時病程24 ～72 h內，平均時間 （43.34±15.67）h。經(jīng)ACA、ANCA檢測后，ACA陽性53例（21.20%），ANCA陽性35例 （14%），ANCA和ACA均為陽性者8例（3.2%），ACA和ANCA均陰性者170例（68%）。3組的性別構成、年齡、常見的腦梗死危險因素如吸煙史、飲酒史、高血壓病史、糖尿病病史、卒中家族史、血清生化指標空腹總膽固醇、甘油三脂、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、血糖、血尿酸水平無統(tǒng)計學差異（P＞0.05），組與組之間具有可比性。

1.2 血標本與實驗室資料的收集入選病例均在就診或住院第2天清晨空腹（禁食8 h以上）抽取肘靜脈血5 mL，用乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝，經(jīng)3000 r／min離心5 min，分離出血清置5℃冰箱備用，所有受試標本均在采血后1周內測定。采用間接免疫熒光法檢測ANCA，采用酶聯(lián)免疫法（ELISA）檢測ACA。同時在入院次日清晨抽取空腹肘靜脈血常規(guī)檢測空腹總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、空腹血糖及血尿酸。

1.3 頭顱MRI檢查利用美國GE公司MRI 1.5T磁共振掃描儀，對每個入選對象在發(fā)病24～72 h內行頭MRI檢查，所有對象均行雙時相DWI掃描，煩躁及危重患者立即送急診治療，能夠配合的患者，加掃T1WI，T2WI，T2WI FLAIR序列。由兩名磁共振診斷醫(yī)生閱片和測量患者腦內責任病灶最大截面的直徑，取平均值。

所有納入的患者均采用相同的治療方案，治療1周后復查頭顱MRI，方法和第1次頭顱MRI檢查一樣。

1.4 統(tǒng)計學方法采用SPSS 11.5進行統(tǒng)計分析。對于各計量資料進行正態(tài)性檢驗，對服從正態(tài)分布的計量資料以（x±s）表示，正態(tài)分布的多組數(shù)據(jù)經(jīng)方差齊性檢驗后，對方差齊者應用單因素方差分析，多組間的兩兩比較采用最小顯著差異（least significant difference，LSD）t檢驗；計數(shù)資料以百分率表示，多個樣本率（或構成比）比較，采用行×列表資料χ2檢驗，為減小犯Ⅰ類錯誤的概率，需要調整檢驗水準α，α′＝α／比較次數(shù)。檢驗水準α＝0.05。

2 結果

2.1 缺血性腦卒中分型前循環(huán)缺血性卒中130例，ACA陽性27例、ANCA陽性18例；后循環(huán)缺血性卒中120例，ACA陽性26例、ANCA陽性17例。前后循環(huán)系統(tǒng)經(jīng)Chi-Square檢驗，P＞0.05，無統(tǒng)計學差異，說明免疫性腦血管病前后循環(huán)系統(tǒng)均可受影響。

2.2 腦梗死病灶數(shù)量ACA陽性腦梗死組、ANCA陽性腦梗死組腦內新鮮梗死病灶數(shù)量≥2個的患者例數(shù)明顯多于陰性對照組。經(jīng)Chi-Square檢驗，3組的梗死病灶數(shù)量具有統(tǒng)計學差異（P＜0.001），ACA陽性組和ANCA陽性組比較無統(tǒng)計學差異 （P＝0.881），ACA陽性組和陰性對照組比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001），ANCA陽性組和陰性對照組比較差異有統(tǒng)計學意義 （P＜0.001）。見表1。

表1 梗死病灶數(shù)量

2.3 責任病灶最大截面直徑ACA陽性組和ANCA陽性組的責任病灶最大截面直徑明顯長于陰性對照組。經(jīng)單因素方差分析，3組直徑均數(shù)比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001）。三組腦梗死責任病灶最大截面直徑均數(shù)兩兩比較，ACA陽性組（22.35±5.16）和ANCA陽性組（21.39±4.63）最大截面直徑均數(shù)無統(tǒng)計學差異 （P＝0.380），ACA陽性組和ANCA陽性組均高于陰性對照組 （15.64± 5.22），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001）。

2.4 腦梗死患者治療1周再發(fā)情況三組的再發(fā)率比較具有顯著性差異 （P＜0.001），ACA陽性組和ANCA陽性組再發(fā)率比較無統(tǒng)計學差異 （P＝0.768），ACA陽性組和ANCA陽性組的再發(fā)率均高于陰性對照組，具有統(tǒng)計學差異（P＜0.001），見表2。

表2 腦梗死患者治療1周再發(fā)情況

3 討論

近年來研究發(fā)現(xiàn)，ACA與急性腦梗死關系密切，是ACI的一個重要的獨立危險因素［2］。自身免疫性疾病、病毒感染、血栓性疾病等可損傷機體細胞，暴露細胞膜上的磷脂成分，刺激機體產生ACA［3］。ACA可改變凝血狀態(tài)而導致血栓形成。ANCA及其靶抗原可能與腦卒中發(fā)病有關，其機制可能與ANCA介導的腦血管內皮細胞損傷和腦血管內皮損害相關。在神經(jīng)系統(tǒng)中所有的細胞膜均由富含磷脂的雙脂層結構組成，并具有免疫保護性，許多血管性危險因素均可讓血管內皮細胞暴露于免疫系統(tǒng)［4］。因此，免疫損傷可影響腦血管前循環(huán)和后循環(huán)。本研究提示，ACA及ANCA對腦血管前循環(huán)和后循環(huán)的影響無顯著差異。

Tohgi等［5］報道，多發(fā)性腦梗死 ACA陽性率高于單發(fā)腦梗死患者。國內報道，多灶梗死的ACA陽性率（53.3%）比單灶梗死的陽性率（28.8%）高［6］，兩者比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。有研究表明，與抗磷脂抗體有關的血管炎受累的腦血管和頸動脈呈非炎性血管病改變，伴有纖維肌肉發(fā)育不良，纖維素性血栓，和因內膜纖維組織或肌性內皮細胞增生可致廣泛閉塞［4］。本研究與國內外研究結果相符，但ANCA導致多灶梗死的文獻少見，ANCA相關性血管炎癥細胞侵潤具有節(jié)段性，但血管內皮細胞的損傷具有彌漫性的特點［7］。推測ACA、ANCA陽性患者更容易發(fā)生多灶性腦梗死。大腦中動脈的狹窄程度是供血區(qū)內出現(xiàn)梗死灶多少的影響因素［8］。

從本研究發(fā)現(xiàn)ACA、ANCA陽性腦梗死患者，責任病灶最大截面直徑更大。這與文獻報道相符，ACA陽性腦梗死患者血清脂蛋白 a（lipoprotein （a））水平明顯升高，Lp（a）有纖溶抑制作用阻止血栓溶解，促進血栓形成［9］，參與粥樣斑塊的炎癥反應［10］。 ANCA陽性患者，存在系統(tǒng)性小血管炎，血管壁損傷，可誘發(fā)產生ACA，至動脈硬化形成。動脈粥樣硬化是多種急性腦血管病的共同病理基礎和主要原因。頸動脈粥樣硬化，與腦梗死的發(fā)生密切相關［11－12］。研究表明，最常見的病變部位不在頸動脈顱內段而在顱外段［13］。ACA、ANCA與腦梗死嚴重程度有關。ACA、ANCA可作為評價腦梗死嚴重程度的生化學指標。

既往有報道對1年或2年的腦梗死預后的研究，本研究因條件有限，未進行1至2年再發(fā)率比較，經(jīng)相同治療方案治療1周后復查頭顱MRI，比較與入院時梗死病灶的數(shù)量，ACA陽性組、ANCA陽性組再發(fā)率高于陰性對照組。Kushcr報告再發(fā)率高達71%［14］。鄧德耀等［15］報道ACA陽性組腦卒中再發(fā)率31.7%。病后第1周ACA陽性的血栓性腦梗死患者再發(fā)率遠較 ACA陰性者為高［16］。ANCA陽性的腦梗死再發(fā)率未見報道。本研究ACA陽性組腦梗死再發(fā)率低于既往研究，可能與樣本量有關， 在研究開始時未分類統(tǒng)計P-ANCA 和C-ANCA，在患者顱內病灶再發(fā)及臨床癥狀加重時未做神經(jīng)系統(tǒng)功能評分這是本研究不足之處。以往文獻報道［17］在腦梗死患者中ACA陽性者占34.00%，ANCA陽性者占50.90%，而在該研究中我們發(fā)現(xiàn)ACA陽性者占21.20%，ANCA陽性者占14.00%，分析認為這可能與我們的納入標準有關。陽性組再發(fā)率比陰性組高提示了ACA及ANCA在缺血性卒中首次發(fā)作后，仍繼續(xù)改變凝血狀態(tài)和腦血管內皮細胞損傷。ACA、ANCA可作為判斷腦梗死復發(fā)的預測生化學指標。

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A study of the association of ACA and ANCA with infarction lesions and recurrence in patients with is-chemic stroke .

ZHU Ling，QU Jibo，WANG Wenmin.Department ofNeurology，the Fifth Affiliated Hospital of Kunming Medical University，Ge Jiu 661100，China.Tel：0873－2125297.

ObjectiveTo explore the association of ACA and ANCA with number and size of infarction lesions and with the recurrence in patients with ischemic stroke.MethodsTotal 500 patients with the first-ever stroke were collected including 130 patients with anterior cerebral circulation infarction and 120 patients with posterior cerebral circulation infarction.Enzyme-linked immunosorbent assay and indirect immunofluorescence were used to determine serum ACA and ANCA，respectively.Patients were then divided into four groups：the ACA positive group（53 cases），ANCA positive group（35 cases），ACA／ANCA positive group（8 cases）and ACA／ANCA negative control group （170 cases）.MRI was used to measure the infarction leasions.ResultsCompared with negative control group， ACA positive and ANCA positive groups had higher frequencies of multiple infarction lesions， greater maximum diameters of the lesions and higher recurrence rates（all P＜0.001）.ConclusionsACA and ANCA are associated with multiple infarction lesions， great maximum diameter of the lesions and high recurrence rate， suggesting that ACA and ANCA may be biochemistry indexes to assess stroke severity and outcomes.

Anti-cardiolipin antibodies Anti-neutrophil cytoplasmic autoantibodies Cerebral infarction lesions

R

A

2011－10－22）

（責任編輯：李立）

10.3969／j.issn.1002－0152.2012.09.004

* 昆明醫(yī)科大學第五附屬醫(yī)院，個舊市人民醫(yī)院神經(jīng)內科（個舊 661000）△云南省紅河州第一人民醫(yī)院神經(jīng)內科

⊙昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內科