陳賢玉 王昆華

（昆明醫(yī)科大學(xué)附屬昆華醫(yī)院普外一科 云南昆明 650032）

腸黏膜屏障是指腸道能夠防止腸內(nèi)的有害物質(zhì)如細(xì)菌和毒素穿過腸黏膜進(jìn)入人體內(nèi)其他組織、器官和血液循環(huán)的結(jié)構(gòu)和功能的總和，包括機(jī)械屏障、生物屏障、免疫屏障和化學(xué)屏障。腸黏膜生物屏障是腸道黏膜屏障的重要組成部分，在保護(hù)人體腸道免于致病菌的侵襲、阻止腸道內(nèi)細(xì)菌及內(nèi)毒素移位中發(fā)揮著重要作用，腸道內(nèi)益生菌與致病菌之間相互依賴相互制約，使腸道內(nèi)微生態(tài)環(huán)境處于動(dòng)態(tài)平衡，一旦平衡遭到破壞則出現(xiàn)腸黏膜生物屏障損傷，引起微生態(tài)失調(diào)［1］。因此，調(diào)節(jié)和保持腸道微生態(tài)平衡正越來越受到重視。本文對腸黏膜生物屏障的最新定義及其對人體的重要作用、生物屏障的常見損傷因素、生態(tài)免疫營養(yǎng)療法對生物屏障的調(diào)節(jié)保護(hù)作用作一綜述。

1 腸黏膜生物屏障概念

正常情況下，腸道菌群保持相對穩(wěn)定，以厭氧菌為主的腸道生理性細(xì)菌與腸黏膜緊密黏附，產(chǎn)生定植抵抗力，形成腸道生物屏障。這些細(xì)菌通過分泌細(xì)菌毒素、短鏈脂肪酸、抑菌肽、促進(jìn)腸蠕動(dòng)、占據(jù)致病菌黏附位點(diǎn)以及爭奪營養(yǎng)素等防止有害細(xì)菌的侵入，使腸內(nèi)致病因子與腸黏膜屏障達(dá)到了“攻防”平衡，維護(hù)人體健康。病理狀態(tài)時(shí)，致病菌大量繁殖、腸道缺血、缺氧以及細(xì)胞因子等的作用使腸黏膜生物屏障受到損傷，腸道細(xì)菌和內(nèi)毒素移位，引起內(nèi)源性感染和／或腸道炎癥性疾病等［2］。

2 腸道生物屏障的保護(hù)作用

人的胃腸道棲息著至少500種細(xì)菌，數(shù)量約1012～1014CFU／g，由厭氧菌、兼性厭氧菌和需氧菌組成，其中專性厭氧菌占99%以上，類桿菌及雙歧桿菌就占細(xì)菌總數(shù)90%［3］。在腸黏膜深層寄居著厭氧菌，中層為類桿菌、消化鏈球菌，表層為大腸桿菌、腸球菌等。腸內(nèi)菌群保持共生或拮抗關(guān)系，維持微生態(tài)平衡，與宿主健康和疾病關(guān)系密切。雙歧桿菌和乳酸桿菌是腸道生物屏障中最重要的兩種細(xì)菌［4］，是近年來研究的熱點(diǎn)和重點(diǎn)。

2.1 雙歧桿菌的作用 雙歧桿菌（Bifidobacterium，BFB）是人體腸道內(nèi)占有比例最大的厭氧菌，每克腸內(nèi)容物中約含108～1010個(gè)，在維持腸道菌群平衡和保護(hù)腸道生物屏障功能方面占主導(dǎo)地位［5］。具有營養(yǎng)、抗菌、免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤等多種生理功能，雙歧桿菌自身可合成多種消化酶，促進(jìn)營養(yǎng)物質(zhì)的吸收。同時(shí)，BFB直接或間接地參與VB1、VB6、VB12、煙酸、葉酸以及除泛酸和VK之外的水溶性維生素的合成、吸收和利用，還能以氨為氮源合成氨基酸和尿素，降低血氨濃度，提高體內(nèi)蛋白質(zhì)蓄積［6］。雙歧桿菌可將乳糖降解成葡萄糖、半乳糖，酵解產(chǎn)生的乳酸和醋酸可降低的腸道pH值及Eh（氧化還原電位），促進(jìn)機(jī)體對鐵、維生素D及鈣的吸收。

雙歧桿菌定植黏附在人的腸上皮細(xì)胞上，抵御外來病原微生物及抑制腸道內(nèi)有害細(xì)菌生長，維持著腸道生物屏障的完整性［7］。主要的作用機(jī)制包括：①與乳酸桿菌在腸黏膜表面形成生物膜，具有抗菌和調(diào)節(jié)腸道免疫作用；②產(chǎn)生有機(jī)酸（如乙酸、乳酸、甲酸等）降低機(jī)體腸道pH值及Eh，使不耐酸的腐敗菌和致病菌的生長繁殖受抑制，減少有害物質(zhì)（吲哚、甲酚、胺等）產(chǎn)生。其中，乙酸的抑菌作用最強(qiáng)，乳酸次之［8］；③分解結(jié)合型膽汁酸成為游離型膽汁酸，后者對致病菌有較強(qiáng)的抑制作用；④產(chǎn)生H2O2和雙歧桿菌素，從而激活機(jī)體產(chǎn)生過氧化氫酶，抑制和殺滅革蘭陰性菌（志賀菌屬和沙門菌屬等）；⑤產(chǎn)生胞外糖苷酶，降解腸黏膜上皮細(xì)胞上的復(fù)雜多糖，阻止致病菌及其毒素對腸道上皮細(xì)胞的黏附，減少致病菌代謝的能源［9］。

雙歧桿菌能激活宿主的腸黏膜免疫系統(tǒng)，促進(jìn)IgA的分泌，促進(jìn)小腸黏膜下淋巴細(xì)胞的增殖和分化，激活巨噬細(xì)胞及 NK 細(xì)胞，產(chǎn)生IL－1、IL－2、IL－6、TNF－α、IFN－γ等細(xì)胞因子和 NO等物質(zhì)發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用［10］。健康人口服雙歧桿菌，可以提高粒細(xì)胞和單核白血球的吞噬活性。

雙歧桿菌還具有抗癌作用，但其機(jī)理尚不清楚，可能包括：①影響腸道細(xì)菌的生化代謝，減少致癌物（脫氧膽酸、石膽酸）的產(chǎn)生；②產(chǎn)生乳酸和乙酸，酸化腸道，促進(jìn)腸蠕動(dòng)，減少致癌物與腸上皮細(xì)胞的接觸；③雙歧桿菌及其細(xì)胞壁肽聚糖（WPG）刺激巨噬細(xì)胞產(chǎn)生一些活性因子（IL－6，IL－1，TNF－α）而間接發(fā)揮抑瘤作用；④誘導(dǎo)血液中NO水平升高，激活巨噬細(xì)胞活性，可通過與腫瘤代謝關(guān)鍵酶活性部位Fe2S結(jié)合使其失去活性，也可通過與氧結(jié)合形成強(qiáng)有力殺傷性的羥自由基，促使癌細(xì)胞凋亡而產(chǎn)生抗癌作用；⑤降低腸道內(nèi)偶氮還原酶、β－葡萄糖醛酸酶和硝酸鹽還原酶等細(xì)菌酶的活性，抑制突變劑和致癌劑的活化［11］。雙歧桿菌能產(chǎn)生脂肪酸cis－9和共扼亞油酸，兩者具有抗癌作用［12］。雙歧桿菌還具有降低血脂、保護(hù)及改善肝功能、調(diào)理腸道內(nèi)環(huán)境、抗衰老、通便、抗放射線等作用。

2.2 乳酸桿菌的作用 乳酸桿菌（Lactobacillus）從口腔到直腸始終有該菌存在，是腸道中占優(yōu)勢的菌群之一。在保護(hù)腸道生物屏障方面上發(fā)揮著重要作用，當(dāng)腸道中乳酸桿菌與總菌群的比率下降，會(huì)引起腸道功能紊亂，嚴(yán)重者導(dǎo)致腸炎、下痢等疾?。?3、14］。

乳酸桿菌可以防止病原菌的定植和感染［15］。機(jī)制是：①促進(jìn)厭氧菌和G＋菌的生長，同時(shí)抑制G－菌；②增加短鏈脂肪酸（short chainfatty acids，SCFA）降低腸道pH值，誘導(dǎo)生長因子和微生物群的生長，抑制病原體的侵襲和黏附［16］。SCFA包括乙酸、丙酸和丁酸等，它們是細(xì)菌發(fā)酵的主要產(chǎn)物。SCFA可促進(jìn)鈉離子吸收、結(jié)腸細(xì)胞增殖和黏膜生長，增加腸血流，刺激胃腸激素生成，是結(jié)腸黏膜的重要營養(yǎng)素。乳酸桿菌Bar13表現(xiàn)出了最強(qiáng)的定植拮抗作用，分別將90%的豬霍亂沙門氏菌和68%的大腸桿菌H10407從定植位移除［17］。

此外，乳酸桿菌還具有預(yù)防腫瘤發(fā)生的作用。它可以降低初級膽汁酸轉(zhuǎn)化為次級膽汁酸的比率，減少次級膽汁酸的含量，而次級膽汁酸是惡性腫瘤的啟動(dòng)子［18］。其機(jī)理可能是抑制腸道中梭菌屬的生長，而梭菌屬能夠?qū)⒊跫壞懼徂D(zhuǎn)化為次級膽汁酸。研究發(fā)現(xiàn)乳酸桿菌可以抑制多種腫瘤的發(fā)生和發(fā)展［19、20］。大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)乳酸桿菌可很好地抑制纖維瘤、淺表膀胱癌、淋巴瘤、黑色素瘤等的發(fā)生、轉(zhuǎn)移與復(fù)發(fā)［21］。

3 生物屏障的損傷因素

任何原因引起的腸道機(jī)械屏障破壞、免疫屏障損傷、腸道菌群失調(diào)等均可導(dǎo)致腸道黏膜生物黏膜受損，常見原因包括嚴(yán)重創(chuàng)傷、感染、休克、大出血、燒傷、大量使用抗生素、持續(xù)全胃腸外營養(yǎng)、低蛋白血癥等，這些損傷因素均可導(dǎo)致腸道正常菌群結(jié)構(gòu)改變，引起腸道菌落紊亂、腸黏膜理化因素?fù)p傷及免疫防御功能下降，導(dǎo)致黏膜生物屏障損傷。

3.1 腸黏膜機(jī)械屏障損傷 腸道機(jī)械屏障完整性破壞是腸黏膜生物屏障受損的重要原因，嚴(yán)重創(chuàng)傷、感染、休克、大出血、燒傷等應(yīng)激狀態(tài)下，腸黏膜缺血和激活黃嘌呤氧化酶產(chǎn)生過量的氧自由基，導(dǎo)致腸黏膜屏障直接損傷，出現(xiàn)糜爛、出血，使腸攝取、利用氧的能力降低，減少上皮細(xì)胞能量供給［22］。加重腸道營養(yǎng)障礙，使腸絨毛萎縮、黏膜修復(fù)更新能力降低，腸上皮表面黏液層變薄、腺體萎縮等腸道黏液層受損［23］。

3.2 腸黏膜免疫屏障損傷 腸道益生菌可刺激腸道免疫系統(tǒng)，使其時(shí)刻處于“警戒”狀態(tài)。IgA抗體是阻止病原體入侵腸道的第一道防線。IgA可以遏制病原體黏附及定植，并在腸腔內(nèi)和黏膜下參與行使效應(yīng)功能［24］。細(xì)菌感染或腸道黏膜受損后，激活腸黏膜免疫系統(tǒng)，主要表現(xiàn)為sIgA的漿細(xì)胞數(shù)量減少及被sIgA包被的革蘭陰性菌減少，腸道抗定植力下降，促進(jìn)腸內(nèi)細(xì)菌移位，引起腸源性感染、腸源性內(nèi)毒素血癥和各種消化道炎癥。黏膜樹突狀細(xì)胞（mucosal dendritic cells，DC）作為特異性抗原遞呈細(xì)胞是天然免疫和獲得免疫的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。樹突狀細(xì)胞通過經(jīng)上皮直接吸納腸道抗原，并活化天然免疫途徑，使腸黏膜免遭致病性細(xì)菌侵害。

3.3 菌群失調(diào) 腸道菌群失調(diào)是腸黏膜生物屏障受損直接原因，指在嚴(yán)重創(chuàng)傷、感染、重癥全身性疾病及長期大量使用抗生素等的情況下，機(jī)體與正常菌群之間及各正常菌群之間的平衡遭到破壞，而引起的病理過程［25］。原因有：①膽汁分泌減少或腸肝循環(huán)紊亂，而致腸道功能紊亂及腸道細(xì)菌過度繁殖［26］。②胃腸蠕動(dòng)受抑制或腸道上皮攝氧受損，使腸道代謝功能下降，腸內(nèi)菌群失調(diào)，革蘭陰性菌過度繁殖，產(chǎn)生大量內(nèi)毒素，腸黏膜通透性增加，直接損傷腸黏膜。

3.4 異常細(xì)菌產(chǎn)物 正常腸道細(xì)菌產(chǎn)生的多肽類化學(xué)趨化物質(zhì)是重要的炎癥激活物和介質(zhì)，可介導(dǎo)炎癥的發(fā)生［27］。創(chuàng)傷、感染、重癥全身性疾病等因素作用下腸腔細(xì)菌過度繁殖，產(chǎn)生大量代謝產(chǎn)物和毒素，直接破壞腸黏膜結(jié)構(gòu)。為致病菌入侵創(chuàng)造條件。當(dāng)患者腸腔內(nèi)細(xì)菌相關(guān)化生產(chǎn)物（短鏈脂肪酸和丁酸鹽等）的含量明顯減少，影響了腸上皮細(xì)胞的能量代謝，導(dǎo)致上皮細(xì)胞與腸道黏膜生物屏障受損，誘發(fā)腸道炎癥，引起生物屏障功能障礙［28］。

4 腸內(nèi)生物免疫營養(yǎng)支持對腸道生物屏障的保護(hù)作用

近來研究發(fā)現(xiàn)，在傳統(tǒng)腸內(nèi)營養(yǎng)中添加特殊營養(yǎng)素，如谷胺酰胺（glutamine）、精氨酸（arginine）、ω－3多不飽和脂肪酸（ω－3ployunsaturated）、膳食纖維、核苷酸等，通過自身藥理作用來刺激機(jī)體產(chǎn)生免疫反應(yīng)，保護(hù)腸屏障功能的完整性，這種組成營養(yǎng)方式稱為腸內(nèi)免疫營養(yǎng)（enteral immunonutrition）［29］。大手術(shù)、嚴(yán)重創(chuàng)傷、急性胰腺炎等危重病，患者機(jī)體免疫力下降，且發(fā)生嚴(yán)重分解代謝和低蛋白血癥，進(jìn)一步降低免疫力。因此，腸內(nèi)免疫營養(yǎng)在維持機(jī)體正常能量代謝及改善組織器官的功能與修復(fù)、增強(qiáng)機(jī)體免疫力具有重要作用［30］。腸內(nèi)免疫營養(yǎng)較好的解決機(jī)體免疫力低下的問題，動(dòng)物試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)腸內(nèi)免疫營養(yǎng)在改善腸道內(nèi)菌群紊亂、腸道微生態(tài)方面能力有限，于是腸內(nèi)生態(tài)營養(yǎng)應(yīng)運(yùn)而生［31］。腸內(nèi)生態(tài)營養(yǎng)的概念由 S.Bengmark等［32］首先提出，即在傳統(tǒng)腸內(nèi)營養(yǎng)基礎(chǔ)上添加微生物制劑，調(diào)節(jié)腸內(nèi)菌群平衡，利用腸內(nèi)有益菌群拮抗致病菌過度生長，同時(shí)提高腸內(nèi)菌群酵解作用改善腸內(nèi)微環(huán)境，以達(dá)到維護(hù)腸道菌群平衡、腸道功能正常、扭轉(zhuǎn)機(jī)體營養(yǎng)低下和抵抗力下降、減少感染率等效果。腸內(nèi)生態(tài)營養(yǎng)在維護(hù)腸道菌群紊亂作用顯著，但刺激機(jī)體產(chǎn)生免疫力、改善免疫狀態(tài)能力有限，因而人們想到將兩者混合。S.Bengmark［33］總結(jié)以前相關(guān)文獻(xiàn)，提出了腸內(nèi)生態(tài)免疫營養(yǎng)的概念，即在免疫營養(yǎng)的基礎(chǔ)上，添加微生態(tài)制劑來加強(qiáng)營養(yǎng)支持的臨床療效，減少獨(dú)立使用時(shí)并發(fā)癥的發(fā)生，從而很好地解決了腸內(nèi)營養(yǎng)修復(fù)和保護(hù)腸黏膜生物屏障的問題。

現(xiàn)倍受關(guān)注的微生態(tài)制劑有益生菌、益生元和合生元三大類［34］。益生菌：如乳酸桿菌、雙歧桿菌，由生理性活菌和（或）死菌組成的微生態(tài)制劑，為無或較低致病性的自然微生物，對人體安全、有效。益生元：為刺激結(jié)腸中生理性細(xì)菌。從而使其存活并混合而形成，其功能兼而有之，一方面，補(bǔ)充腸內(nèi)生理性的微生態(tài)制劑，稱為外源性補(bǔ)充；另一方面，刺激腸內(nèi)有益菌的存活與定植。合生元作為新一代微生態(tài)調(diào)節(jié)劑，將益生菌和益生元聯(lián)合應(yīng)用，可同時(shí)發(fā)揮益生菌和益生元的生理功能，使益生菌和益生元協(xié)調(diào)作用，共同對抗疾病，維護(hù)機(jī)體的微生態(tài)平衡。

5 展 望

正常的腸黏膜生物屏障對維持腸道內(nèi)微生物的穩(wěn)定、防止腸道內(nèi)細(xì)菌及毒素移位及適當(dāng)?shù)募?xì)菌免疫防御反應(yīng)有重要作用，經(jīng)過眾多國內(nèi)外學(xué)者的不斷探索和實(shí)驗(yàn)，生物屏障與人體的健康和疾病聯(lián)系密切，乳酸桿菌和雙歧桿菌在生物屏障中起著主導(dǎo)作用，兩菌分泌具有抗菌的物質(zhì)，補(bǔ)充乳酸桿菌和雙歧桿菌可以抑制癌前體的惡化和腫瘤的發(fā)展［35］。兩菌作用機(jī)理將從分子水平、后基因組學(xué)分析等得到闡明［36］。益生菌食品也將應(yīng)生理學(xué)或減少疾病風(fēng)險(xiǎn)的要求而推向市場。腸內(nèi)生態(tài)免疫營養(yǎng)的臨床應(yīng)用是近年來臨床營養(yǎng)學(xué)治療腸道生物屏障障礙的主要方法和進(jìn)展。我們相信，隨著人們對于腸生物屏障功能保護(hù)和損傷的認(rèn)識、監(jiān)測和維護(hù)等各種研究不斷深入，生物屏障理論體系完善必將對維護(hù)人類健康產(chǎn)生重要意義。

［1］ 李小穎，趙東玲.胃腸道微生態(tài)及微生態(tài)制劑在治療胃腸道疾病中的應(yīng)用［J］.西北藥學(xué)雜志，2009，24（2）：157－159.

［2］ Qin J，Li R，Raes J，et al.A human gut microbial gene catalogue established by metagenomic sequencing［J］.Nature，2010，464（7285）：59－65.

［3］ Boirivant M，Strober W.The mechanism of action of probiotics［J］.Curr Opin Gastroenterol，2007，23（6）：679－692.

［4］ Turroni F，Marchesi JR，F(xiàn)oroni E，et al.Microbiomic analysis of the bifidobacterial population in the human distal gut［J］.ISME，2009，3（6）：745－751.

［5］ Reiff C，Kelly D.Inflammatory bowel disease，gut bacteria and probiotic therapy［J］.Int J Med Microbiol，2010，300（1）：25－33.

［6］ Quigley EM.Prebiotics and probiotics，modifying and mining the microbiota［J］.Pharmacol Res，2010，61（3）：213－218.

［7］ Ruiz L，Gueimonde M，Coute Y，et al.Evaluation of the ability of bifidobacterium longum to metabolize human intestinal mucus［J］.FEMS Microbiol Lett，2011，314（2）：125－130.

［8］ 海 波，王昆華.腸屏障功能的破壞與防護(hù)［J］.中國醫(yī)藥指南，2012，10（4）：65－67.

［9］ Fukuda S，Toh H，Hase K，et al.Bifidobacteria can protect from enteropathogenic infection through production of acetate［J］.Nature，2011，469（7331）：543－547.

［10］Salazar N，Binetti A，Gueimonde M，et al.Safety and intestinal microbiota modulation by the exopolysaccharide－producing strains bifidobacterium animals IPLA R1and bifidobacterium longum IPLA E44orally administered to wistar rats［J］.Int J Food Microbiol，2011，144（3）：342－351.

［11］Hu B，Kou L，Li C，et al.Bifidobacterium longum as a delivery system of TRAIL and endostatin cooperates with chemotherapeutic drugs to inhibit hypoxic tumor growth［J］.Cancer Gene Ther，2009，16（8）：655－663.

［12］秦環(huán)龍，梁勇.腸道微生態(tài)變化及臨床應(yīng)用［J］.中國普外基礎(chǔ)與臨床雜志，2011，18（12）：1237－1240.

［13］Verma R，Verma A K，Ahuja V，et al.Real－time analysis of mucosal flora in patients with inflammatory bowel disease in india［J］.J Clin Microbiol，2010，48（11）：4279－4282.

［14］Koren O，Spor A，F(xiàn)elin J，et al.Microbes and health sackler colloquium：human oral，gut，and plaque microbiota in patients with atherosclerosis［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2011，108（1）：4592－4598.

［15］Manichanh C，Reeder J，Gibert P，et al.Reshaping the gut microbiome with bacterial transplantation and antibiotic intake［J］.Genome Res，2010，20（10）：1411－1419.

［16］Savard P，Lamarche B，Paradis ME，et al.Impact of bifidobacterium animal ssubsp.lactis BB－12and，Lactobacillus acidophilus LA－5－containing yoghurt，on fecal bacterial counts of healthy adults［J］.Int J Food Microbiol，2011，149（1）：50－57.

［17］Candela M，Perna F，Carnevali P，et al.Interaction of probiotic Lactobacillus and bifidobacterium strains with human intestinal epithelial cells：adhesion properties，competition against enteropathogens and modulation of IL－8production［J］.Int J Food Microbiol，2008，125（3）：286－292.

［18］Degirolamo C，Modica S，Palasciano G，et al.Bile acids and colon cancer：Solving the puzzle with nuclear receptors［J］.Trends Mol Med，2011，17（10）：564－572.

［19］Wolvers D，Antoine JM，Myllyluoma E，et al.Guid－ance for substantiating the evidence for beneficial effects of probiotics：prevention and management of infections by probiotics［J］.J Nutr，2010，140（3）：698S–712S.

［20］Rokka S，Myllykangas S，Joutsjoki V，et al.Effect of specific colostral antibodies and selected lactobacilli on the adhesion of helicobacter pylori on AGS cells and the helicobacter－induced IL－8production［J］.Scand J Immunol，2008，68（3）：280－286.

［21］Lee TY，Kim YH，Lee KS，et al.Human papillomavirus type 16E6－specific antitumor immunity is induced by oral administration of HPV16E6－expressing lactobacillus casei in C57BL／6mice［J］.Cancer Immunol Immunother，2010，59（11）：1727－1737.

［22］Kannan KB，Colorado I，Reino D，et al.Hypoxia－inducible factor plays a gut－injurious role in intestinal ischemia reperfusion injury［J］.Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol，2011，300（5）：G853－861.

［23］Walser EM，Nealon WH，Marroquin S，et al.Sterile fluid collections in acute pancreatitis：eatheter drainage versus simple aspiration［J］.Cardiovasc Intervent Radiol，2006，29（1）：102－107.

［24］劉文躍，王琳，王建峰，等.小兒急性腸梗阻腸黏膜免疫屏障損傷及細(xì)菌移位的研究［J］.中華小兒外科雜志，2011，32（8）：577－579.

［25］楊向東，秦宗英.益生菌在炎癥性腸病中應(yīng)用的研究進(jìn)展［J］.結(jié)直腸肛門外科，2011，17（3）：194－197.

［26］Spiller RC，Thompson WG.Bowel disorders［J］.Am J Gastroenterol，2010，105（4）：775－785.

［27］Spurling CC，Suhl JA，Boucher N，et al.The short chain fatty acid butyrate induces promoter demethylation and reactivation of RARbeta2in colon cancer cells［J］.Nutr Cancer，2008，60（5）：692－702.

［28］Hedin CR，Mullard M，Sharratt E，et al.Probiotic and prebiotic use in patients with inflammatory bowel disease：a case－control study［J］.Inflamm Bowel Dis，2010，16（12）：2099－2108.

［29］Bertolini G，Luciani D，Biolo G，et al.Immuonutrition in septic patients：aphilosophical view of the current situation［J］.clin Nutr，2007，26（1）：25－29.

［30］Jones NE，Heyland DK.Pharmconutrition：a new emerging paradigm［J］.Curr 0pin Gastroenterol，2008，24（2）：215－222.

［31］湯志剛，王曉亮，黃強(qiáng)，等.腸內(nèi)生態(tài)免疫營養(yǎng)對重癥胰腺炎大鼠炎癥和腸屏障損害的影響［J］.實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，20l0，26（1）：20－23.

［32］Bengmark S.Econutrition and health maintenance－a new concept to prevent GI inflammation，ulceration and sepsis［J］.Clin Nutr，1996，15（1）：1－10.

［33］Bengmark S.Ecoimmunonutrition：a challenge for the third millennium［J］.Nutrition，1998，14（7／8）：563－572.

［34］李寧，于健春.臨床腸內(nèi)營養(yǎng)及置管新進(jìn)展［M］.北京：中華醫(yī)學(xué)電子音響出版社，2009，64－69.

［35］郭世奎，包維民，龔昆梅，等.SYBR GreenⅠ實(shí)時(shí)熒光定量PCR法分析結(jié)直腸癌患者腸道菌群變化［J］.中國普外基礎(chǔ)與臨床雜志，2010，17（5）：463－468.

［36］Dethlefsen L，Relman DA.Incomplete recovery and individualized responses of the human distal gut microbiota to repeated antibiotic perturbation［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2011，108（1）：4554－4561.