徐建平，劉 揚，何 戈，楊保燕，楊保衛(wèi)，唐朝樞

（1.首都醫(yī)科大學燕京醫(yī)學院，北京 101300;2.石河子大學醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院，新疆石河子 832000;3.北京大學醫(yī)學部生理學系，北京 100083）

Ghrelin對心衰惡液質(zhì)的治療作用

徐建平1#，劉 揚1#，何 戈1，楊保燕2，楊保衛(wèi)1，唐朝樞3*

（1.首都醫(yī)科大學燕京醫(yī)學院，北京 101300;2.石河子大學醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院，新疆石河子 832000;3.北京大學醫(yī)學部生理學系，北京 100083）

生長素（Ghrelin）能促進生長激素的釋放，舒張血管和降低血壓以改善心臟功能，刺激食欲、增加體質(zhì)量并參與糖和脂肪代謝的調(diào)節(jié)。Ghrelin通過改善血管內(nèi)皮功能、抑制炎性細胞因子、抑制心肌肥厚以防止心臟構(gòu)型重建。作為一種內(nèi)源性的心臟保護物質(zhì)，Ghrelin能通過多種機制改善心衰心臟功能、引起正向能量平衡，以延緩心臟惡液質(zhì)的發(fā)生發(fā)展。其逆轉(zhuǎn)和拮抗代謝重構(gòu)的有益作用，是心衰惡液質(zhì)治療的一條新途經(jīng)。作為一種監(jiān)測指標，Ghrelin可對其病情嚴重程度和預后進行評估。

生長素;慢性心力衰竭;惡液質(zhì);能量代謝;心肌重構(gòu)

*通信作者（corresponding author）:tangchaoshu@263.net.cn

#共同第一作者

心臟惡液質(zhì)，是一種以分解代謝為特征的病理狀態(tài)，表現(xiàn)為體質(zhì)量減輕、肌肉萎縮等［1］，常發(fā)生在慢性心力衰竭（chronic cardiac failure，CHF）患者的晚期。生長素（Ghrelin）及其受體（growth hormone secretatogue receptor，GHS-R）廣泛分布于人體和動物體心血管系統(tǒng)及其他組織中。Ghrelin主要在胃內(nèi)產(chǎn)生，能以自分泌/旁分泌方式，參與人體和動物體心血管及能量代謝的調(diào)節(jié)［2］。

1 Ghrelin的生物學效應

1.1 刺激食欲增加體質(zhì)重

早期研究發(fā)現(xiàn)，空腹或低血糖能增加血漿Ghrelin水平;進食或高血糖則相反。外周和腦室內(nèi)給予Ghrelin2周，均能刺激正常大鼠和生長激素缺乏（growth hormone deficiency，GHD）大鼠的食欲并增加其體質(zhì)量。Ghrelin的中樞食欲刺激作用，可能是由神經(jīng)肽Y和刺鼠相關(guān)蛋白所介導的。短期給予Ghrelin后，Ghrelin能結(jié)合腦內(nèi)食欲調(diào)節(jié)中樞的GHS-R并作用于下丘腦弓狀核，通過增加神經(jīng)肽Y、刺鼠相關(guān)蛋白和α-促黑素細胞激素的表達，發(fā)揮食欲刺激作用。Ghrelin促進食欲作用與激活下丘腦神經(jīng)肽Y/Y1途徑，并與拮抗瘦素有關(guān)。在發(fā)育不良的嬰兒中，其食欲下降而Ghrelin水平升高。升高的Ghrelin水平，可能代表了嬰兒營養(yǎng)不良和生長發(fā)育遲緩的一種代償機制［3］。

1.2 促進生長激素的分泌

Ghrelin能通過生長激素釋放激素的非依賴性途徑，刺激垂體前葉釋放生長激素 （growth hormone，GH）;與GHS-R特異性結(jié)合，通過激活蛋白激酶C的途徑，增加了細胞內(nèi)鈣離子的釋放，從而促進GH的釋放。Ghrelin能明顯促進人或大鼠GH的釋放，也能以劑量依賴的方式促進體外培養(yǎng)的垂體細胞分泌GH。早期研究發(fā)現(xiàn)，靜脈注射Ghrelin 15～20 min后，大鼠和人血液中GH出現(xiàn)高峰，并能持續(xù)60 min;其作用強于生長激素釋放激素。Ghrelin與生長激素釋放激素并用，具有協(xié)同促進GH釋放的作用。

1.3 舒張血管降低血壓

中樞或外周注射Ghrelin，通過GH非依賴性機制，可誘導血管舒張，降低大鼠動脈血壓和心率，并抑制腎臟交感神經(jīng)活動。已有實驗證實，Ghrelin是體內(nèi)最強的內(nèi)皮素拮抗劑，能逆轉(zhuǎn)內(nèi)皮素-1誘導的人體動脈收縮。動物實驗發(fā)現(xiàn)，Ghrelin能促進大鼠血管內(nèi)皮細胞一氧化氮合酶的表達，降低胸主動脈環(huán)的壓力，增強GHD大鼠乙酰膽堿誘導的血管舒張作用。Ghrelin能以劑量依賴性方式增加大鼠前臂血流量;一氧化氮合酶抑制劑（NG-1-甲基-精氨酸）能夠明顯減少GH釋放，但不能抑制前臂血流量對Ghrelin的反應。推測Ghrelin可能通過GH/胰島素樣生長因子-1/一氧化氮合酶非依賴性機制引起血管舒張。Ghrelin可直接作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，降低交感神經(jīng)的活動，明顯降低血漿去甲腎上腺素水平。

1.4 改善心臟功能

GH不僅可加強CHF大鼠心室肌生理代償性肥大，降低左室室壁張力，而且還能縮小梗死面積并減輕心肌損傷，進而改善和增強心臟功能。Ghrelin亦能以GH非依賴性機制，降低豚鼠心室乳頭肌張力，進而增強心臟功能。由于Ghrelin的結(jié)合位點位于心肌細胞，其心血管效應可能不由GH介導，而直接作用于心臟和血管。Ghrelin可增加心衰大鼠和患者的心輸出量、左室射血分數(shù)和左室縮短分數(shù)，改善血流動力學，而不增加心率?？梢酝茰y，Ghrelin可能作為內(nèi)源性的防御體系，直接參與心血管的調(diào)節(jié)作用。

1.5 參與糖和脂肪的代謝

Ghrelin能通過調(diào)節(jié)胰島素的活動［4］，上調(diào)糖異生過程，升高血糖并增加糖原儲備，而參與糖代謝穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)。在脂肪細胞中，Ghrelin能刺激胰島素誘導的葡萄糖攝取。Ghrelin能以細胞特異性方式調(diào)節(jié)細胞內(nèi)能量平衡，保護心肌細胞免于缺血/再灌注損傷。此外，Ghrelin能誘導肝細胞糖原合成基因表達，增加糖原合成;亦能誘導心衰大鼠心肌糖原的合成［5］。

已有研究證實，給予Ghrelin（10－8mol/L）10 d，可促進前脂肪細胞分化，降低離體異丙腎上腺素誘導的脂肪分解。Ghrelin缺乏的小鼠，脂肪合成酶基因表達水平低下;而中樞給予Ghrelin，可增加脂肪合成酶基因表達。這表明，Ghrelin參與脂肪組織代謝穩(wěn)態(tài)的中樞性調(diào)節(jié)。Ghrelin能特異性地刺激骨髓脂肪細胞的增殖，在能量儲存和脂肪形成中起重要作用。血漿Ghrelin濃度與體質(zhì)量和體脂呈負相關(guān)。在低體質(zhì)量和營養(yǎng)不良的狀況下，血漿中Ghrelin水平往往明顯升高。這表明，循環(huán)Ghrelin水平受營養(yǎng)狀況和體脂含量的反饋調(diào)節(jié)，為機體在能量失衡狀態(tài)下的適應性反應。

1.6 改善血管內(nèi)皮功能抑制心肌細胞凋亡

動物和人體實驗都發(fā)現(xiàn)，Ghrelin能促進大鼠血管內(nèi)皮細胞一氧化氮合酶的表達，降低胸主動脈環(huán)的壓力;能增強GHD大鼠乙酰膽堿誘導的血管舒張作用，以改善血管內(nèi)皮功能紊亂。Ghrelin通過激活ERK-1/2和Akt絲氨酸激酶信號途徑，能抑制原代培養(yǎng)的心肌細胞、H9c2心肌細胞系和內(nèi)皮細胞凋亡。Ghrelin能抑制內(nèi)皮素的釋放，有效地緩解血管緊張素Ⅱ誘導的血管內(nèi)皮功能紊亂及心肌損傷，而且有體外促心肌細胞增殖和抗凋亡能力［6］。

1.7 減緩氧化應激

Ghrelin可增加抗氧化酶的產(chǎn)生，降低丙二醛的水平，以對抗活性氧誘導的氧化應激損害，促進前脂肪細胞增殖。作為內(nèi)源性抗氧化劑之一的心血管保護物質(zhì)，Ghrelin能夠抑制異丙腎上腺素誘導的急性心肌損傷大鼠活性氧的產(chǎn)生，上調(diào)抗氧化物水平，以改善氧化應激誘導的大鼠心肌損傷。

2 Ghelin對心臟惡液質(zhì)的作用

2.1 對心血管系統(tǒng)的保護

大量實驗研究表明，Ghrelin對于心肌缺血、缺血/再灌注損傷、心力衰竭以及休克等心功能紊亂，都具有良好的防治效應。急性心肌梗死早期，給予Ghrelin可緩解心臟交感神經(jīng)的緊張性，以降低CHF惡液質(zhì)患者的死亡率。Ghrelin能通過調(diào)節(jié)心臟舒張能力，來改善CHF惡液質(zhì)患者的心臟功能狀態(tài)。Ghrelin是離體缺血/再灌注損傷大鼠心臟的保護因子，其能夠通過增加大鼠的冠脈血流量，緩解心功能抑制和耗氧量，減輕ATP消耗;能夠改善內(nèi)毒素休克和敗血癥休克大鼠心功能和血液動力學紊亂;對異丙基腎上腺素誘導的大鼠急性心肌壞死和脂質(zhì)過氧化物損傷，具有明顯的保護作用。

2.2 抑制心肌肥厚，防止心臟構(gòu)型重建

補充GH，能降低CHF大鼠的左心室室壁張力，增加左室后壁的厚度，阻止左心室進一步擴大，以減輕大鼠心梗后心肌生理性代償性肥大。GH可對抗心肌纖維化引起的心臟重構(gòu);也能上調(diào)心肌細胞漿Ca2+/ATP水平，增強心肌收縮力。

Ghrelin能增加CHF大鼠舒張期非梗塞心室后壁的厚度，抑制左心室持續(xù)增大，使左心室的縮短分數(shù)增加，改善左心室收縮功能，以減緩左心室重構(gòu)的發(fā)生發(fā)展。外源性的Ghrelin可有效地緩解異丙基腎上腺素誘導的心肌肥大、膠原沉著和纖維化，從而防止構(gòu)型重建;能明顯地緩解和抑制由缺氧引起的血管內(nèi)皮一氧化氮合酶mRNA和蛋白質(zhì)，以及內(nèi)皮素-1 mRNA的過表達。由此可見，Ghrelin能顯著緩解肺動脈高壓、肺血管重塑和右心室肥厚，通過改善血液動力學，減緩心臟惡液質(zhì)發(fā)生發(fā)展。Ghrelin不僅有正性肌力以增加心輸出量等作用，而且可舒張血管以降低心臟后負荷。在代謝綜合征和CHF患者中，血漿Ghrelin水平與左室肥大呈正相關(guān)［7］。

2.3 正性能量平衡作用

在CHF的病理發(fā)生中，心肌能量代謝的紊亂起到了重要的作用。Ghrelin除刺激GH釋放外，還能調(diào)節(jié)營養(yǎng)，增加體質(zhì)量和促進生長發(fā)育，以調(diào)節(jié)和改善如CHF等消耗性疾病的功能紊亂。CHF伴惡液質(zhì)患者，血漿Ghrelin、GH、抑制核因子、血管緊張素II和腫瘤壞死因子水平呈代償性升高。血漿Ghrelin水平與體質(zhì)量指數(shù)呈負相關(guān);與腫瘤壞死因子等分解代謝因子及心衰嚴重程度呈正相關(guān)。Ghrelin及其GHS-R激動劑能夠改善CHF患者的食欲和增加體質(zhì)量，延緩肌肉萎縮及增加運動能力。給予Ghrelin治療的CHF大鼠，其體質(zhì)量、瘦體質(zhì)量和體脂含量均呈劑量依賴性的增加;腓腸肌重量/體質(zhì)量和腓腸肌蛋白質(zhì)/體質(zhì)量比率，均明顯高于對照組大鼠［8］。對CHF伴合成/分解代謝紊亂的惡液質(zhì)患者，Ghrelin可能代表一種補償機制，顯然可減輕疾病的嚴重程度并改善預后。

2.4 抑制炎性細胞因子

在心衰惡液質(zhì)等引起的血液動力學和代謝紊亂病理過程中，細胞因子誘導的炎性反應起重要作用。Ghrelin能降低血漿腫瘤壞死因子和白介素-6的水平，抑制單核細胞黏附和核因子kappa B的激活，以減緩心衰惡液質(zhì)的發(fā)生發(fā)展。Ghrelin還能通過抑制炎性細胞因子的表達，改善急性心肌梗死引起的左室功能紊亂和左室肥大，抑制心肌凋亡［9］。

2.5 延緩充血性心力衰竭及心臟惡液質(zhì)的發(fā)生發(fā)展

在異丙腎上腺素誘導的急、慢性心衰大鼠上，Ghrelin及其受體呈現(xiàn)高表達;外源性給予Ghrelin，可改善心功能、減緩CHF的發(fā)生發(fā)展。研究表明，靜脈輸入Ghrelin后，盡管肺動脈平均壓和肺毛細血管楔壓無明顯改變，但可能由于心臟后負荷下降而引起心輸出量的增加。CHF惡液質(zhì)的明顯特征不僅是肌肉萎縮和體質(zhì)量下降，而且還有心肌細胞結(jié)構(gòu)功能和形態(tài)上的變化，其涉及到幾種神經(jīng)體液途徑，分解代謝過程，炎性反應后環(huán)境和氧化應激［1］。CHF大鼠的內(nèi)源性Ghrelin水平增高，代表著一種保護性的代償機制，以改善心臟功能和維持心肌能量儲備。其作用機制可能與抗氧化和抗凋亡，調(diào)節(jié)線粒體功能密切相關(guān)。有研究表明，用Ghrelin皮下注射3周，可明顯增加CHF大鼠血中胰島素樣生長因子-1水平和減少全身血管阻力，并顯著改善心衰大鼠心功能及心臟惡液質(zhì)，引起正向的心肌能量代謝。反復給予Ghrelin，能通過GH非依賴機制誘導血管舒張，降低全身血管阻力并增加心輸出量，有效地改善CHF惡液質(zhì)患者左心功能;通過增加肌肉力量，可增強運動能力和減輕肌肉萎縮。

3 結(jié)束語

心肌能量代謝穩(wěn)態(tài)，對維持正常的心臟功能具有重要意義。在病理性心肌肥大或CHF時，心肌底物代謝從優(yōu)先利用脂肪酸轉(zhuǎn)變?yōu)閮?yōu)先利用葡萄糖。游離脂肪酸的大量堆積，可直接損害心肌細胞，加重心肌能量代謝障礙以及收縮功能紊亂。因此，有人提出“代謝重構(gòu)”的概念，即由于心肌細胞糖類和脂肪等物質(zhì)代謝紊亂引起心臟能量代謝途徑改變，導致結(jié)構(gòu)和功能異常的現(xiàn)象。Ghrelin可通過GH依賴性機制，對改善CHF患者左心功能和能量代謝產(chǎn)生有益的作用;亦能通過GH非依賴性途徑，刺激食欲并減少脂肪的利用和增加碳水化合物的消耗，而誘導正性能量平衡與增加體質(zhì)量。作為一種內(nèi)源性的心臟保護物質(zhì)，Ghrelin能通過多種機制改善心衰心臟功能，并能通過升高血糖、降低血乳酸和減緩心肌ATP含量的降低等調(diào)節(jié)能量代謝。其產(chǎn)生的正性能量平衡作用，對逆轉(zhuǎn)和拮抗CHF惡液質(zhì)患者的“代謝重構(gòu)”是有益的［10］。

與對照組和心臟移植組比較，CHF患者Ghrelin水平明顯增高，但進食量較低［11］。原因可能與Ghrelin抵抗有關(guān)。這提示我們，對CHF患者進行Ghrelin治療存在著時機問題。

惡液質(zhì)多發(fā)生在CHF晚期并預后不良，是涉及到代謝、免疫、激素等的復雜病理生理過程。神經(jīng)肽Y、瘦素、黑皮質(zhì)素、胰島素、GH和Ghrelin參與其調(diào)節(jié)。因此，補充Ghrelin可能是治療晚期心衰惡液質(zhì)的一條新的途經(jīng)。Ghrelin病理性升高，常見于心衰等嚴重疾病晚期出現(xiàn)的惡液質(zhì)狀態(tài)［12］，其 Ghrelin水平明顯高于非惡液質(zhì)患者和正常人。作為一種新的體液因子，Ghrelin可成為分解代謝增強的監(jiān)測指標;并可對病情和預后進行評估，而成為疾病診斷的輔助指標。

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The treatment of Ghrelin on cardiac cachexia in congestive heart failure

XU Jian-ping1#，LIU Yang1#，HE Ge1，YANG Bao-yan2，YANG Bao-wei1，TANG Chao-shu3*

（1.Yanjing Medical College，Capital Medical University，Beijing 101300;2.No.1 Hospital Affiliated to Medical College of Shihezi University，Shihezi 832000;3.Dept.of Physiology，Peking University Health Science Center，Beijing 100191，China）

Ghrelin can promote growth-hormone releasing，vascular relaxing and lower blood pressure to improve heart performance.Ghrelin can also increase appetite，gain body weight and involve in regulating the metabolism of glucose and fat as well.Ghrelin can improve the function of blood vessel endothelium，inhibit inflammatory cell factor and myocardial hypertrophy so as to prevent myocardial remodeling.As an endogenous protective factor against myocardial damage，Ghrelin，by various mechanisms，can improve cardiac function in heart failure and cause positive energy balance，resulting in attenuating the development of cardiac cachexia in chronic heart failure.With its beneficial effect in against metabolic remodeling，Ghrelin may be a potential therapeutic approach to cachectic heart failure.As a monitoring index，Ghrelin may be used in evaluating the severity of heart failure and prognosis of the patients with heart failure.

Ghrelin;chronic heart failure;cachexia;energy metabolism;myocardial remodeling

R 459.1

A

1001-6325（2012）01-0102-05

2010－03－29

2011－06－12

國家自然科學基金（30670847）;國家重大基礎(chǔ)研究項目（973項目）（2006CB503807）;