王 瑩，孫大勇，王迎新，宋 凡

(遼寧大連醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院，大連116001)

非酮癥高血糖、舞蹈病合并頭MRI紋狀體區(qū)T1加權相高信號，已被國內外不少文獻報道［1，2］，被視為一組特殊的綜合癥，其臨床特征和具體發(fā)病機制尚不清楚。本文對16例非酮癥高血糖性舞蹈病患者的臨床表現、實驗室檢查和影像學資料進行分析，并結合國內外文獻，對其發(fā)病機制進行探討。

1 資料與方法

收集2004年1月～2011年6月我院收治的舞蹈病合并高血糖患者16例，排除其他引起舞蹈病的原因，如遺傳性舞蹈病、小舞蹈病、肝豆狀核變性、藥物或CO中毒、慢性酒精中毒、甲狀腺及甲狀旁腺功能異常等。對其臨床表現、實驗室檢查、影像學資料、治療及預后等進行分析。數據采用±s表示。

2 結果

2.1 臨床資料 16例患者年齡為50～88(72.8± 9.5)歲，男7例(43.75%)、女9例(56.25%)。已確診糖尿病10例，確診時間為10～27(13.6±8.5) a;另外6例為首次診斷糖尿病，即以偏身舞蹈病為首發(fā)癥狀的糖尿病。所有患者從發(fā)病到就診的時間間隔為2～180(22.0±48.1)d。

2.2 實驗室檢查 入院急查血糖為5.61～38.90 (19.60±8.49)mmol/L，其中僅1例血糖不高，為5.61 mmol/L，此患者于發(fā)病前10 d確診糖尿病，并應用口服降糖藥治療使血糖迅速恢復正常。血滲透壓為288.84～322.26(309.95±8.47)mosm/L。尿酮體僅1例為陽性(+)，第2天復查為陰性;其余均為陰性。2例行腰穿檢查，腦脊液壓力分別為135、150 mmH2O;腦脊液蛋白均輕度升高，分別為45、50 mg/dL(正常值20～40 mg/dL);1例腦脊液細胞數輕度升高，總細胞數16個/mm3，白細胞數10個/mm3，另1例細胞數正常。

2.3 臨床表現 16例中11例合并高血壓病，5例合并冠心病，1例合并慢性腎盂腎炎，3例曾患腔隙性腦梗死，無明顯后遺癥。16例均為偏身舞蹈癥狀，10例為右側偏身舞蹈，6例為左側。9例累及頭面部、口唇及舌等。3例僅上肢受累，13例上下肢均受累。舞蹈樣癥狀均為緊張時加重，安靜時減輕，睡眠時消失。1例雙側病理征陽性，1例舞蹈側病理征陽性，其余均不伴有其他神經系統(tǒng)陽性體征。1例入院當日合并癇性發(fā)作2次(全面強直陣攣發(fā)作)，當時急查血糖30.9 mmol/L，經胰島素控制血糖同時給予抗癲癇藥物治療，癇性發(fā)作未再出現。

2.4 影像學 16例患者均于就診后行頭CT檢查，檢查時間距發(fā)病時間間隔為 3～180(20.75± 43.06)d。僅1例發(fā)病180 d就診行頭CT檢查，其余均于發(fā)病3～30 d行頭CT檢查。12例頭CT顯示基底節(jié)區(qū)稍高密度影，CT值介于38～46 Hu。其中2例為雙側受累，10例為舞蹈肢體對側基底節(jié)區(qū)受累。12例中殼核均受累，其中4例伴尾狀核頭受累。4例頭CT未見基底節(jié)區(qū)高密度改變，其中1例行頭MRI檢查發(fā)現基底節(jié)區(qū)T1高信號;1例為發(fā)病后180 d就診行頭CT及MRI檢查，陰性結果考慮與發(fā)病時間過久有關;另外2例未行頭MRI檢查。

9例行頭MRI檢查，檢查時間距發(fā)病時間間隔為6～180(35.00±55.07)d。僅1例發(fā)病180 d就診行頭MRI檢查，其余均于發(fā)病6～30 d。8例發(fā)現基底節(jié)區(qū)異常信號，表現為舞蹈癥狀肢體對側殼核、尾狀核或雙側殼核、尾狀核 T1高信號，T2等(2例)、稍低(5例)或高信號(1例)。邊界較清，無占位效應及水腫，增強無強化。1例行DWI呈稍低信號，SWI示病變內側小片狀低信號影，邊緣欠清，殼核信號減低;病灶外側緣ADC值較對側略增高。殼核均受累，2例伴有尾狀核受累，內囊前肢均不受累。9例中1例頭MRI未見上述信號改變，可能與發(fā)病時間過久有關(180 d)。

8例分別于發(fā)病后10 d～2 a復查頭 CT或MRI。2例于發(fā)病后10～38 d復查頭CT，發(fā)現紋狀體區(qū)高密度影逐漸減低。6例于發(fā)病后6個月～2 a復查頭CT或MRI，上述病灶隨著臨床癥狀的改善而消失，且無軟化灶形成。

2.5 治療及預后 16例中14例應用胰島素治療; 1例血糖應用原有口服降糖藥控制好，未調整;1例因家屬拒絕應用胰島素治療，故給予口服降糖藥控制血糖。12例應用氟哌啶醇單藥控制舞蹈癥狀，劑量為0.5～2 mg，3次/d口服;2例聯(lián)合應用氟哌啶醇和硫必利(100 mg，3次/d口服)。另外2例中1例單純控制血糖后舞蹈癥狀消失;另1例應用硫必利單藥治療控制舞蹈癥狀。

15例通過控制血糖、應用多巴胺受體拮抗劑等治療于就診3～20 d后好轉，僅1例治療效果差，盡管復查MRI異常信號消失，但舞蹈樣癥狀持續(xù)存在，長期應用氟哌啶醇控制，僅部分好轉。

隨訪8例，隨訪時間為1個月～2 a，3例復發(fā)，復發(fā)時查血糖2例不高，1例較高(18.9 mmol/L)。2例自行停用氟哌啶醇后分別于1、4個月后復發(fā)，重新應用氟哌啶醇后效果好。另1例經控制血糖、應用氟哌啶醇舞蹈癥狀亦得到控制。

2例患者因長期應用氟哌啶醇(1～2 mg，3次/ d，口服)0.5～2 a后，出現帕金森樣癥狀，將氟哌啶醇適當減量，同時給予苯海索、多巴絲肼片等藥物治療，癥狀好轉。

3 討論

非酮癥高血糖、舞蹈病和頭MRI基底節(jié)區(qū)T1加權高信號，被歸為一組特殊綜合癥，具體發(fā)病機制尚不清楚［1，2］。本綜合癥多見于亞洲人，提示可能與遺傳因素或發(fā)展中國家糖尿病血糖控制不良有關［1，2］。女性多見，可能與多巴胺能的高反應性有關［2］。本研究女性稍多于男性(男∶女為7∶9)，差異不顯著。

本研究中發(fā)病距離糖尿病確診時間各有不同，6例為首次確診糖尿病，提示老年人隱性糖尿病不容忽視。入院急查血糖除1例血糖不高(5.61 mmol/ L)外，其余均處于嚴重高血糖狀態(tài)。此例血糖不高的患者曾于入院10 d前確診糖尿病，給予口服降糖藥治療，血糖迅速下降，故舞蹈病不排除與血糖下降過快有關，這在以往研究中曾有報道［3］。血滲透壓升高不明顯［2］。2例腰穿腦脊液蛋白輕度升高，1例腦脊液細胞數輕度升高，這與近期一項研究相似，提示中樞神經系統(tǒng)炎癥可能與非酮癥高血糖性舞蹈癥的產生有關［4］。1例合并癇性發(fā)作(全面性強直陣攣發(fā)作)2次，這與以往報道相似［5］。頭CT大多數顯示舞蹈肢體對側或雙側基底節(jié)區(qū)稍高密度，頭MRI相應區(qū)域顯示T1高信號，T2稍低、等或高信號，邊界較清，無占位效應和水腫。殼核均受累，部分尾狀核受累，內囊前肢不受累。上述影像學改變經過數月后逐漸減弱或消失。當然亦有少數患者影像學一直是正常的。這與以往很多研究類似［1，2］。

非酮癥高血糖性舞蹈病影像學特征性變化的病理生理機制尚未明了。MRIT1加權相上基底節(jié)區(qū)高信號可能不是鈣化［6］。根據急性起病，CT顯示紋狀體高密度，MRI表現為T1高信號，多數學者推測斑片狀出血或梗死后出血可能性大［6，7］。最近也有1例尸檢報告提示紋狀體區(qū)礦物質沉積和微出血［11］。但與常規(guī)血腫不同，病灶主要分布在殼核、尾狀核頭部及蒼白球，并不累及臨近內囊和丘腦等結構，無占位效應和水腫，雙側可同時受累，MRIT1高信號持續(xù)時間較長等多種因素不支持出血性病變［8，9］。有研究表明，非酮癥高血糖基底節(jié)損傷區(qū)存在缺血性或低代謝改變［8，9，12，13］。Fujioka等［9］通過動物實驗再現了類似時程的MRI表現，在閉塞實驗鼠大腦中動脈15 min后的5 d～9周時間里發(fā)現背外側紋狀體T1加權信號增高，以后信號逐漸減低，同時紋狀體錳濃度顯示增加，推測短暫的局部缺血引起星形膠質細胞線粒體內超氧化物歧化酶和谷氨酰胺合成酶誘導錳的蓄積所致。Wintermark等［10］推測影像學改變可能與高血糖或高滲透壓導致急性殼核內白質一定程度的華勒變性有關，從而引起蛋白質脫水，導致所有影像學前后的變化。

非酮癥高血糖性舞蹈病的發(fā)病機制尚不清楚，有很多假說。大部分學者認為非酮癥高血糖狀態(tài)是一個可能的機制［1，2］。高血糖狀態(tài)全腦血流下降，尤以基底節(jié)區(qū)最為明顯。腦細胞代謝進入無氧代謝通路，三羧酸循環(huán)被抑制。腦細胞以GABA為能量來源合成琥珀酸，這僅僅滿足基底節(jié)區(qū)所需能量的10%～40%。酮癥高血糖患者利用乙酰乙酸再合成GABA以對抗GABA的快速消耗。非酮癥高血糖乙酸的耗竭導致乙酰膽堿合成的減少?；坠?jié)區(qū)GABA和乙酰膽堿的同時下降，再加上代謝性酸中毒和能量產生缺乏，導致基底節(jié)區(qū)功能障礙和舞蹈癥的產生。然而這種假說無法解釋個別患者血糖控制后癥狀仍持續(xù)存在，低血糖［1］和酮癥高血糖患者［1，2］也可以發(fā)生舞蹈病，一些患者因為高血糖糾正過快而發(fā)生舞蹈?。?］。并且大多數非酮癥高血糖性舞蹈病患者為偏側舞蹈，亦非僅用系統(tǒng)性代謝性疾病就能解釋。綜上，非酮癥高血糖可能不是舞蹈病的惟一機制［1，2］。另外，有研究認為高血糖可導致外周血紅細胞代謝紊亂形成棘紅細胞和紋狀體的抗原交叉反應，參與舞蹈癥的病理過程［11］。

腦缺血和微血管病變是另一可能的機制。Abe等［1］報道1例糖尿病舞蹈癥患者，基底節(jié)活檢顯示小動脈各層增厚和閉塞、合并斑片樣壞死、新生血管生成和血管旁炎癥，推測紋狀體區(qū)域由于缺血引起局灶興奮性毒性過程，導致糖尿病紋狀體病變。影像學技術進步支持這一假設，SPECT和PET研究發(fā)現紋狀體區(qū)血流和代謝減低說明存在局部低灌注［12，13］。一項MRS研究中，紋狀體N-乙酰天冬氨酸/肌酸比值下降提示神經元損傷或丟失［1］。另有一項MRS研究發(fā)現病灶區(qū)急性期Cho/Cr比值升高，合并乳酸峰值的出現，提示可逆性缺血是本病的機制之一［8］。然而，腦組織缺血和MRI改變與紋狀體微血管病變是否有直接關系，尚不清楚。并且這一假說無法解釋部分非酮癥高血糖患者表現為雙側舞蹈或雙側基底節(jié)區(qū)病變［2］。

高血糖引起的紋狀體多巴胺能活性的改變可能是另一機制，尤其對于雌激素缺乏的絕經后女性［1，2］。另外有研究對2例非酮癥高血糖性舞蹈病患者進行腰穿檢查，發(fā)現腦脊液蛋白升高，IgG含量、IgG指數、IgG 24 h合成率均增高，提示中樞神經系統(tǒng)炎癥可能參與舞蹈病的發(fā)生［4］。本研究2例進行腰穿檢查的患者也有類似發(fā)現，支持上述觀點。

非酮癥高血糖性舞蹈病患者如癥狀輕微，可以僅通過控制血糖使癥狀得到改善，但應避免降糖過快;降糖多采用小劑量胰島素靜脈微量泵泵入控制血糖，監(jiān)測血糖，調整泵速。同時積極補液，糾正電解質紊亂。待血糖降至13.9 mmol/L時，改為皮下注射胰島素或口服降糖藥［1，2］。如舞蹈癥狀嚴重，需加用多巴胺受體拮抗劑，通過減少對基底神經節(jié)間接通路的抑制來治療舞蹈病。臨床上常用氟哌啶醇、硫必利、氯丙嗪、奮乃靜等。有時也合用鎮(zhèn)靜劑，如地西泮、氯硝西泮等［1～4］。同時可以聯(lián)合應用改善循環(huán)、腦保護、抗氧自由基等治療，如合并癲癇發(fā)作且降糖治療效果欠佳時，可聯(lián)合抗癲癇藥物治療。部分患者因為血糖控制不良或早期停用多巴胺受體拮抗劑而復發(fā)。但也有極少數病例盡管血糖控制良好、影像學異常信號消失，但舞蹈癥狀持續(xù)存在。由于長期或大量應用多巴胺受體拮抗劑可能引起帕金森樣不良反應，使用時應從小劑量開始，緩慢加量。本組有2例長期應用氟哌啶醇(0.5～2 a)，出現帕金森綜合癥，故應在治療時予以重視，根據病情采取個體化治療方案。

早期識別非酮癥高血糖性舞蹈病這一臨床綜合癥，并與其他引起舞蹈的原因相鑒別是至關重要的，因為本病是可逆的，糾正高血糖可以迅速改善病情。本病機制尚不完全明確，但代謝異常和糖尿病中樞神經系統(tǒng)微血管病變可能起重要作用。為了進一步明確本病發(fā)病機制和臨床特征，需進行更多臨床、影像學和病理方面的相關研究。

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