宋曉翠，張文珺，滕洪濤，殷紅梅，余 江，田向文

(勝利油田中心醫(yī)院，山東東營257000)

卵巢癌起病隱匿，其中約70%確診時已為晚期，治療后復發(fā)是患者5年生存率低的重要原因［1］。因此，加強對卵巢癌病情的監(jiān)測，及早發(fā)現(xiàn)術(shù)后復發(fā)非常必要。人附睪分泌蛋白4(HE4)作為一種新的卵巢癌腫瘤標志物，其靈敏性與糖類抗原125(CA125)相當，而特異性更高［2～4］。本研究對卵巢癌術(shù)后患者進行血清HE4和CA125檢測，探討兩者聯(lián)合應用對卵巢癌術(shù)后復發(fā)的預測價值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2008年1月～2011年7月本院收治的上皮性卵巢癌患者共65例，年齡(52±10)歲，術(shù)前無放療和化療史。根據(jù)國際婦科病理學會(ISGP)組織學分類及診斷標準進行分類及診斷。根據(jù)1988年國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(FIGO)制定的標準進行手術(shù)病理分期。患者入院后初次手術(shù)均接受了理想的腫瘤細胞減滅術(shù)，術(shù)后殘留病灶直徑＜2 cm。術(shù)后接受了以鉑類為主的聯(lián)合化療6～8個療程;每次化療前均行婦科檢查、血清HE4及CA125檢測以及盆腹腔超聲檢查，選擇隨訪過程中血清HE4、CA125水平均能降至正常的47例患者作為研究對象。每3周為1個化療周期，完成6～8個化療周期者定期門診隨訪，每3個月檢測血清HE4及CA125。隨訪至患者因該病死亡或復發(fā)或至2011年7月。47例卵巢癌患者中，Ⅰ、Ⅱ期12例，Ⅲ、Ⅳ期35例，漿液性囊腺癌28例、子宮內(nèi)膜樣癌7例、透明細胞癌5例、黏液性囊腺癌4例、移行細胞癌3例，低分化27例、中分化10例、高分化10例，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者14例、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者33例。經(jīng)病理檢查證實癌灶復發(fā)28例(復發(fā)時間為4～36個月，復發(fā)腫瘤的組織學類型為漿液性囊腺癌20例、透明細胞癌4例、子宮內(nèi)膜樣癌2例、黏液性囊腺癌2例，復發(fā)和分類依據(jù)連利娟［5］的標準確定)，無復發(fā)19例;存活43例，因卵巢癌死亡4例。

1.2 血清HE4、CA125檢測方法 HE4測定采用ELISA法。CA125測定采用AX-SYM全自動化學發(fā)光分析系統(tǒng)。血清HE4和CA125正常參考值分別為0～150 pmol/L和0～35 U/mL，高于正常值即為升高(判定為陽性，正常值以內(nèi)判定為陰性)。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS13.0統(tǒng)計軟件。計數(shù)資料比較用χ2檢驗。P≤0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

47例患者中血清HE4水平升高者28例，其中21例病理檢查證實為卵巢癌復發(fā)，血清HE4水平升高診斷卵巢癌復發(fā)的敏感性為75.0%(21/28);復發(fā)后病情進展較快并死亡的2例，血清HE4的水平迅速升高達2 014 pmol/L和1 567 pmol/L;2例在化療2個療程后血清HE4水平降至正常，之后持續(xù)升高，波動于600 pmol/L左右，經(jīng)影像學檢查發(fā)現(xiàn)腹腔包塊直徑4 cm，二次手術(shù)證實為卵巢癌復發(fā);6例血清HE4水平升高者手術(shù)殘端有炎性包塊，影像學檢查證實無新發(fā)病灶，抗炎治療后血清HE4水平漸降至正常。卵巢癌無復發(fā)者19例中，血清HE4水平呈陰性13例，血清HE4水平診斷卵巢癌復發(fā)的特異性為68.4%(13/19)。血清HE4水平升高診斷卵巢癌復發(fā)的準確性為72.3%(34/47)。

47例患者中血清CA125水平升高28例，其中18例病理檢查證實為卵巢癌復發(fā)，血清CA125水平升高診斷卵巢癌復發(fā)的敏感性為64.3%(18/28)。卵巢癌無復發(fā)者19例中，血清CA125水平陰性9例，血清CA125水平診斷卵巢癌復發(fā)的特異性為47.4%(9/19)，另10例血清CA125水平輕度升高，經(jīng)證實為炎性包塊，抗炎治療后略有下降。血清CA125水平升高診斷卵巢癌復發(fā)的準確性為57.4%(27/47)。

28例卵巢癌復發(fā)患者中，血清HE4、CA125水平均升高者26例，僅2例黏液性囊腺癌未升高。二者聯(lián)合檢測對卵巢癌復發(fā)的診斷敏感性、特異性分別為92.9%、78.9%，準確性 87.2%。二者聯(lián)合檢測診斷卵巢癌復發(fā)的準確性與單獨HE4和CA125檢測相比，P 均 ＜0.05。

3 討論

CA125是一種高分子糖蛋白，在癌變的卵巢上皮細胞膜上表達，是卵巢癌的首選標志物，已被廣泛用于卵巢癌的診斷［6］。CA125水平的升降與卵巢癌的發(fā)生、發(fā)展及消退有關。術(shù)后患者血清CA125水平升高往往提示卵巢癌復發(fā)，故在卵巢癌的隨訪中常連續(xù)監(jiān)測血清CA125水平的變化，根據(jù)其動態(tài)變化調(diào)整治療方案。約70%的卵巢癌患者血清CA125水平在復發(fā)的臨床證據(jù)出現(xiàn)前3個月即可升高［7］。但是，血清CA125水平在卵巢癌病情判斷方面仍有不足，主要是假陽性率高。本研究發(fā)現(xiàn)，在28例術(shù)后復發(fā)的卵巢癌患者，其血清CA125水平均術(shù)后短期下降至正常，之后又逐漸升高，個別復發(fā)患者的CA125水平迅速明顯升高;血清CA125水平升高診斷卵巢癌復發(fā)的敏感性、特異性、準確性分別為64.3%、47.4%、57.4%。10 例患者因手術(shù)殘端炎性包塊導致了血清CA125水平輕中度升高。因此，臨床需要一種更加靈敏的血清腫瘤標志物的聯(lián)合檢測，以提高血清CA125對卵巢癌術(shù)后復發(fā)診斷的特異性和敏感性。

HE4屬于抑蛋白酶家族。HE4基因位于染色體20q12～13.1上，全長只有12 kb左右，由5個外顯子和4個內(nèi)含子組成。該基因存在多種剪切方式，編碼分泌小分子蛋白。其編碼的蛋白質(zhì)主要由WAP類型的4個二硫鍵核心(WFDC)組成，與細胞外蛋白酶抑制劑有很高的同源性，與其結(jié)構(gòu)類似的SLPI以及ELAFIN等蛋白都具有蛋白酶抑制劑的活性，與腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移、預后等關系密切。HE4被認為是附睪特有的、與生殖相關的蛋白質(zhì)，其生物功能目前尚不清楚。Hellstrom等［8］發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)卵巢癌患者血清HE4水平明顯升高;其作為一個新的腫瘤標志物在辨別卵巢良性與惡性腫瘤方面優(yōu)于CA125［9］。本研究通過對47例上皮性卵巢癌患者術(shù)后血清HE4水平的監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，HE4除在黏液性囊腺癌患者呈陰性表達外，在復發(fā)的28例卵巢癌患者中HE4水平降后復升，診斷卵巢癌術(shù)后復發(fā)的敏感性達75.0%，準確性達72.3%;在19例病情穩(wěn)定或緩解的患者中，HE4水平不同程度下降，進一步說明HE4可作為卵巢癌術(shù)后復發(fā)的良好診斷指標。

本研究發(fā)現(xiàn)，血清HE4和CA125聯(lián)合檢測診斷卵巢癌術(shù)后復發(fā)的敏感性、特異性分別為92.9%、78.9%，準確性為87.2%。說明HE4和 CA125聯(lián)合檢測與HE4、CA125單項檢測相比，更有利于卵巢癌術(shù)后復發(fā)的診斷，對黏液性囊腺癌以外的上皮性卵巢癌的病情變化有一定的預測價值。當然，本研究結(jié)果可能不適合卵巢癌術(shù)后血清腫瘤標記物一直未降至正常的患者。

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