苑進(jìn)革，陳永學(xué)，趙森明，王新波，李 紅，程艷欣

(1邯鄲市中心醫(yī)院，河北邯鄲056000;2河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院)

α2腎上腺素能受體(α2AR)激動(dòng)劑作為降壓藥，應(yīng)用于臨床已經(jīng)有幾十年的歷史。上世紀(jì)八十年代，其代表性藥物可樂定被發(fā)現(xiàn)具有良好的鎮(zhèn)痛作用，并被用于癌痛和手術(shù)后鎮(zhèn)痛取得了良好效果。右美托咪啶(DEX)是一種新型高選擇性的α2AR激動(dòng)劑，它與α2、α1腎上腺素能受體結(jié)合的比例比可樂定高8倍，其親和力甚至高于其天然配基去甲腎上腺素，其鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗焦慮作用也顯著優(yōu)于可樂定?，F(xiàn)就該藥的實(shí)驗(yàn)研究和在各領(lǐng)域的應(yīng)用予以綜述。

1 DEX的生理學(xué)、藥效和藥代動(dòng)力學(xué)

DEX的特異性受體 α2AR屬于G蛋白偶聯(lián)受體，表達(dá)在細(xì)胞膜表面的受體與存在于細(xì)胞內(nèi)的G蛋白偶聯(lián)(G蛋白可以是興奮性蛋白Gs，抑制性G蛋白Gi，或其他G蛋白Go，α2AR多與抑制性G蛋白偶聯(lián)而介導(dǎo)抑制作用)，當(dāng)α2AR與其配基去甲腎上腺素或腎上腺素，以及人工合成的激動(dòng)劑如可樂定或DEX結(jié)合被激活后，將繼發(fā)性激活其偶聯(lián)的G蛋白，后者啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)機(jī)制而產(chǎn)生分子生物學(xué)效應(yīng)，例如:抑制腺苷酸環(huán)化酶活性，降低細(xì)胞內(nèi)cAMP水平;抑制蛋白激酶A及其所調(diào)控的蛋白質(zhì)磷酸化;激活鉀離子通道，使細(xì)胞膜超極化，減少神經(jīng)元放電;抑制電壓門控鈣離子通道等。

α2AR在體內(nèi)分布廣泛。原位雜交技術(shù)、免疫組化檢查以及RT-PCR等檢測發(fā)現(xiàn)，中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)以及其他器官組織，如血管、肝臟、腎臟、胰腺、血小板等都有α2AR存在。腦內(nèi)的α2AR主要集中在腦干和延髓如藍(lán)斑、海馬等腎上腺素能神經(jīng)細(xì)胞的突觸前膜，介導(dǎo)負(fù)反饋效應(yīng)。

清醒中樞和睡眠中樞是介導(dǎo)動(dòng)物清醒與睡眠的關(guān)鍵，藍(lán)斑接受脊髓上傳的神經(jīng)沖動(dòng)，并發(fā)出大量神經(jīng)纖維到大腦皮層、基底前腦的膽堿能神經(jīng)元、被蓋橋核、側(cè)背被蓋核、丘腦皮質(zhì)投射神經(jīng)元以及背脊血清素能神經(jīng)元，促使這些保持神智清醒的神經(jīng)細(xì)胞興奮;同時(shí)，發(fā)出神經(jīng)纖維到具有誘導(dǎo)睡眠作用的基底前腦GABA能神經(jīng)元和丘腦的腹外側(cè)視前核，抑制這些神經(jīng)的興奮，從而使機(jī)體保持清醒狀態(tài)［1，2］。

DEX主要通過消除藍(lán)斑對基底前腦GABA的抑制作用誘導(dǎo)睡眠。藍(lán)斑去甲腎上腺素能神經(jīng)細(xì)胞的α2AR受其刺激后，神經(jīng)放電節(jié)率降低，停止向下游腹外側(cè)視前核釋放去甲腎上腺素，誘導(dǎo)腹外側(cè)視前核向結(jié)節(jié)乳頭核釋放GABA，后者阻止結(jié)節(jié)乳頭核向大腦皮質(zhì)和前腦釋放具有催醒作用的組織胺，從而導(dǎo)致睡眠的發(fā)生。由于DEX是通過啟動(dòng)內(nèi)源性睡眠機(jī)制起到催眠作用的，其所誘導(dǎo)的睡眠與自然睡眠相似，深度保持在可被喚醒狀態(tài);同時(shí)，代表細(xì)胞活躍狀態(tài)且與動(dòng)物清醒水平相關(guān)的C-Fos在藍(lán)斑、腹外側(cè)視前核以及結(jié)節(jié)乳頭核的表達(dá)與自然睡眠的表現(xiàn)相似。其腦電、腦血流的改變也與于自然睡眠相同。

藍(lán)斑是最主要的自主神經(jīng)激動(dòng)核含有大量含去甲腎上腺素神經(jīng)元，大鼠的藍(lán)斑核含有1 500個(gè)去甲腎上腺素神經(jīng)元，而人的每個(gè)藍(lán)斑核中含有10 000～15 000個(gè)之多，其發(fā)出的神經(jīng)纖維遍布大腦和脊髓，DEX可以通過α2AR調(diào)節(jié)此類腎上腺素能神經(jīng)元的機(jī)能，從而發(fā)揮治療作用。Rabin報(bào)道，DEX可以反饋性減少藍(lán)斑的去甲腎上腺素的產(chǎn)生和釋放，從而降低交感神經(jīng)活動(dòng)。Hogue等報(bào)道，鎮(zhèn)靜劑量的DEX可以使通過交感抑制使志愿者血壓和心率同時(shí)降低，血液中去甲腎上腺素濃度減少30%。交感抑制對患者循環(huán)系統(tǒng)的影響尚有爭論，雖然有關(guān)于DEX誘發(fā)心跳驟停的報(bào)道［3］，但是也有研究者認(rèn)為DEX所介導(dǎo)的交感抑制對心肌保護(hù)和心功能的維護(hù)具有正面作用［4］。

1969年Reynolds發(fā)現(xiàn)電刺激中腦水管灰質(zhì)可產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。此后，Satoh等報(bào)道用電刺激或微量注入谷氨酸、嗎啡于腦干的中縫巨胞核和網(wǎng)狀巨胞核α部會產(chǎn)生同樣的效應(yīng)。因而，將由這些核團(tuán)發(fā)出的下行通路命名為“下行抑制系統(tǒng)”。此后的研究證實(shí)，藍(lán)斑內(nèi)A5、A6和位于藍(lán)斑下A7的去甲腎上腺素能細(xì)胞群發(fā)出的神經(jīng)纖維走行于脊髓，并與后角內(nèi)的神經(jīng)細(xì)胞形成突觸連接，是下行抑制系統(tǒng)的主要組織成分。去甲腎上腺素及其α2受體在疼痛的傳導(dǎo)和調(diào)整中發(fā)揮著重要作用。Jorm報(bào)道，DEX能夠顯著降低大鼠藍(lán)斑核腎上腺素能神經(jīng)細(xì)胞放電速率，抑制大鼠的甩尾反應(yīng)，并顯著降低吸入麻醉藥的最低有效濃度，而藍(lán)斑核內(nèi)使用α2AR阻斷劑如 atipamezore或 L659，066可以消除藍(lán)斑內(nèi)DEX的抗損傷反應(yīng)。因而，藍(lán)斑是DEX發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用的重要部位之一。

脊髓不僅是傷害性感覺信號的傳導(dǎo)通路，同時(shí)是外周傷害性感覺信號的脊髓內(nèi)整合處理區(qū)域。傷害性信號經(jīng)Aδ和C神經(jīng)纖維傳入脊髓后角淺層的膠質(zhì)樣神經(jīng)細(xì)胞，后者與下行控制系統(tǒng)在疼痛信息整合中發(fā)揮重要作用。神經(jīng)組織學(xué)研究顯示這些神經(jīng)細(xì)胞與神經(jīng)纖維均表達(dá)α2AR。2008年，Ishii采用膜片鉗的方法證實(shí)，小劑量DEX(0.03 μmol/L)可以誘導(dǎo)短暫的K+電流，而大劑量DEX(3 μmol/ L)能夠誘導(dǎo)強(qiáng)大而持久的K+電流，由此出現(xiàn)的細(xì)胞膜超級化，可以顯著降低細(xì)胞的興奮性［5］。而α2AR表達(dá)缺陷的小鼠，對DEX沒有鎮(zhèn)痛反應(yīng)。臨床研究顯示，椎管內(nèi)使用DEX無論對急性、慢性炎性還是腫瘤疼痛治療效果均有高于全身用藥［6，7］。

由于α2AR在外周神經(jīng)組織包括Aδ纖維和C神經(jīng)纖維也有表達(dá)［8］，DEX不但可以通過脊神經(jīng)根，而且可以通過神經(jīng)末梢發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提示，DEX可以顯著減少傳入神經(jīng)纖維末端在脊髓內(nèi)產(chǎn)生或釋放P物質(zhì)和谷氨酸鹽等致痛物［9］，皮下使用 DEX可以顯著增強(qiáng)利多卡因的麻醉效果［10］。而臨床觀察顯示DEX可以顯著提高臂神經(jīng)叢阻滯和靜脈局部麻醉效果，并顯著延長手術(shù)后鎮(zhèn)痛時(shí)間［11］。

2 臨床應(yīng)用

2.1 在圍手術(shù)期的應(yīng)用

2.1.1 術(shù)前用藥 研究表明，術(shù)前肌內(nèi)注射DEX 1 μg/kg，鎮(zhèn)靜及抗焦慮效果與0.08 mg/kg咪唑安啶相當(dāng)。麻醉誘導(dǎo)前肌內(nèi)注射2.5 μg/kg的DEX可以穩(wěn)啶圍術(shù)期血流動(dòng)力學(xué)，并降低氧耗、二氧化碳的產(chǎn)生和能量的消耗［12］。

2.1.2 全身麻醉輔助用藥 DEX可大大減少全身麻醉藥用量和氣管插管、拔管時(shí)的應(yīng)激反應(yīng)，減少全身麻醉恢復(fù)期的寒戰(zhàn)、譫妄等不良反應(yīng)，靶血藥濃度為0.3、0.6 ng/mL的DEX，可使異氟烷的MAC分別降低35%和50%。另一項(xiàng)行擇期手術(shù)的老年患者表明，DEX可減少七氟烷的用量達(dá) 17%［13］。Kanda等［14］研究表明，對比心血管手術(shù)患者麻醉藥用量，DEX組的異丙酚用量和芬太尼用量均比對照組減少。

2.1.3 鎮(zhèn)痛作用 研究證實(shí)，單獨(dú)使用DEX有明顯的鎮(zhèn)痛作用;單次注射DEX 0.25、0.5、1.0 μg/kg產(chǎn)生的止痛作用與2.0 μg/kg的芬太尼相當(dāng)。DEX可提供有效安全的術(shù)后鎮(zhèn)痛，且該鎮(zhèn)痛作用可被α2AR拮抗劑阿替美唑所阻斷，該藥物半衰期為1.5～2 h，能迅速逆轉(zhuǎn)DEX的鎮(zhèn)靜和抗交感神經(jīng)作用，使臨床可控性更強(qiáng)。

2.1.4 穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué) DEX對血壓的影響呈雙向作用，有劑量依賴性，也受給藥速度的影響?？焖佥斪EX可引起短暫的高血壓，發(fā)射性降低心率，這主要是直接激活α2BR產(chǎn)生的血管收縮作用。緩慢泵入可減弱這種高血壓反應(yīng)，持續(xù)泵入可產(chǎn)生抗交感和增加迷走神經(jīng)活性的作用，從而血壓、心率降低。交感抑制對患者循環(huán)系統(tǒng)的影響尚有爭論，雖然有關(guān)于DEX誘發(fā)心跳驟停的報(bào)道［3］，但是也有研究者認(rèn)為DEX所介導(dǎo)的交感抑制對心肌保護(hù)和心功能的維護(hù)具有正面作用［4］。麻醉前靜脈注射DEX可明顯減弱喉鏡窺視和氣管插管引起的血壓、心率增加，并減少麻醉藥物和阿片類藥物的使用量［15］。在清醒經(jīng)鼻插管的研究中，DEX較芬太尼或丙泊酚組的血流動(dòng)力學(xué)更穩(wěn)定，患者的耐受性更好［16］。

2.2 在ICU中的應(yīng)用 鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛是ICU患者綜合治療的基礎(chǔ)。DEX在臨床上最先應(yīng)用于ICU機(jī)械通氣患者的鎮(zhèn)靜。但是，許多證據(jù)表明，目前ICU常用的鎮(zhèn)靜藥物存在不足［17］和不良反應(yīng)［18］。嗎啡和苯二氮類藥物可增加細(xì)菌感染動(dòng)物的病死率。相反，DEX起效快、停藥后恢復(fù)快:該藥的去交感作用，能降低應(yīng)激反應(yīng)，減少炎性因子釋放，提高膿毒血癥大鼠的存活率。應(yīng)用DEX維持鎮(zhèn)靜期間具有可喚醒的特點(diǎn)，喚醒后能合作交流，很好地耐受氣管導(dǎo)管和機(jī)械通氣，不延長拔管時(shí)間和出室時(shí)間。DEX引起的睡眠狀態(tài)與苯二氮類不同，它與自然睡眠相似，引發(fā)并維持自然非動(dòng)眼睡眠狀態(tài)，可能減少因正常生理睡眠剝奪的免疫失衡。因此，DEX是ICU理想的鎮(zhèn)靜劑。

2.3 在神經(jīng)外科中的應(yīng)用 DEX是一種容易喚醒合作而無呼吸抑制的鎮(zhèn)靜劑。Bekker等首次報(bào)道了DEX用于開顱左顳腫瘤切除術(shù)期間語音區(qū)定位、術(shù)中喚醒的輔助藥。還有許多神經(jīng)外科手術(shù)需要患者參與，根據(jù)患者反應(yīng)評估手術(shù)療效，如癲癇、帕金森病腦深部刺激電極植入等外科手術(shù)。DEX用于上述手術(shù)，手術(shù)后拔管更快且沒有呼吸抑制。

2.4 鼻內(nèi)窺鏡手術(shù)中減少術(shù)中出血 鼻內(nèi)窺鏡手術(shù)是近年來開展的一種具有微創(chuàng)、高效等優(yōu)點(diǎn)的新技術(shù)，但是患者鼻腔狹小、鼻腔內(nèi)血管豐富等原因，術(shù)中出血常影響手術(shù)操作，導(dǎo)致手術(shù)時(shí)間延長。同時(shí)蘇醒期躁動(dòng)的發(fā)生率較高，患者的疼痛經(jīng)歷是其發(fā)生的主要原因之一。目前臨床上常用的擴(kuò)血管藥物如硝酸甘油、硝普鈉、尼卡地平等進(jìn)行控制性降壓，常常導(dǎo)致快速耐藥、反跳性高血壓等毒副作用發(fā)生。DEX是一種高選擇性α2AR激動(dòng)劑，具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抑制交感活性和血管收縮的的性能，能夠?qū)⒀獕嚎刂圃谶m當(dāng)范圍，既能保障重要臟器的血供，又能有效減少術(shù)中出血，提高手術(shù)視野清晰度，現(xiàn)已成為鼻內(nèi)窺鏡手術(shù)較為理想的藥物。

2.5 清醒氣管插管 困難氣道需要清醒、保留自主呼吸插管，但有些患者不合作給插管造成困難。DEX可充分鎮(zhèn)靜且保留自主呼吸，有一項(xiàng)應(yīng)用DEX聯(lián)合口咽部局部麻醉進(jìn)行纖維支氣管鏡的研究中，所有患者能順利的完成插管，插管過程中患者的血氧飽和度和呼氣末二氧化碳分壓無顯著變化，且未發(fā)生呼吸抑制。

3 結(jié)語

DEX除了具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抑制交感活動(dòng)，可降低應(yīng)激狀態(tài)下異常增高的血壓、心率，也可穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)外，在其他的許多領(lǐng)域也有其用途。但對于未被FDA批準(zhǔn)的應(yīng)用，尚需更多、更細(xì)致的研究以使其更安全、有效地應(yīng)用于臨床。

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