李奇，華曉萍，鄒雅丹，趙穎，刁騁

(1．沈陽醫(yī)學院基礎醫(yī)學院2007級臨床醫(yī)學6班，遼寧 沈陽 110034；2．2007級臨床醫(yī)學1班； 3．2007級臨床醫(yī)學29班；4．第一學工辦； 5．免疫學教研室)

近年來的許多研究強調調節(jié)性細胞因子在穩(wěn)態(tài)和炎癥以及最小組織損傷條件下控制淋巴細胞分化和功能方面的重要性。一個健全的免疫系統(tǒng)通過對自身反應性T細胞和共生菌維持免疫耐受來保持內環(huán)境的穩(wěn)定，對外源性抗原進行有效的免疫反應來清除感染，并確保對活化的T細胞的控制，使對宿主的損傷最小化。一旦感染被清除，免疫細胞和組織會恢復到原來的穩(wěn)定狀態(tài)。轉移生長因子β(transforming growth factor beta，TGF-β)作為免疫系統(tǒng)中重要的調節(jié)性細胞因子參與了穩(wěn)定狀態(tài)和感染條件下協(xié)調復雜的順序的免疫事件的發(fā)生的工作。

1 TGF-β及其受體

TGF-β由樹突狀細胞、巨噬細胞、T細胞和NK細胞合成，T細胞中主要為Th3細胞。TGF-β亞家族至少由6個結構相關的分子(TGF-β1、2、3、4、5、6)組成，其中TGF-β1所占比例最高，且活性最強。活性TGF-β是由兩個二硫鍵相連的同源二聚體組成，分子量為25KD。TGF-β以無活性的前體復合物形式分泌到細胞外，此復合物由TGF-β與潛伏性TGF-β結合蛋白(longterm bridge performance，LTBP)組成。在細胞外，TGF-β-LTBP復合物與凝血酶敏感蛋白1接合，經細胞膜纖維蛋白溶解酶的作用，TGF-β與LTBP解離并釋放有活性的TGF-β。

TGF-β是一種多效性細胞因子，具有調節(jié)作用和促炎癥作用[1，2]。TGF-β和IL-2的聯(lián)合作用可促進CD4+CD25+T細胞在胸腺內發(fā)育，也可以使CD4+CD25-細胞轉變?yōu)門h3抑制性細胞[3]。TGF-β也可以誘導活化的CD4+T細胞和CD8+T細胞形成抑制性T細胞，他們具有相當強的免疫抑制活性。TGF-β還可以通過阻斷細胞周期使細胞不能自G1期進入S期來抑制細胞增殖。TGF-β可以通過抑制IL-12受體β2鏈的表達和轉錄因子T-bet的表達來抑制Th1細胞的分化[4]，也有研究指出TGF-β可以一直轉錄因子GATA-3的表達來抑制Th2細胞的分化[5]。

TGF-β在眾多免疫功能中具有的多效性依賴于細胞與周圍內環(huán)境的相互作用[6]。TGF-β結合TGF-β受體Ⅱ(TGF-βRⅡ)，激活受體胞漿段功能區(qū)的激酶活性，激酶再反過來激活TGF-β受體I(TGF-βR I)，被激活的受體復合物使Smad分子轉位到細胞核啟動目的基因的轉錄[6]。TGF-β在T細胞活化的調節(jié)作用在TGF-β1敲除小鼠和T細胞特異性TGF-βRⅡ敲除小鼠中被很好地證明[7-9]。此外，通過特異性阻斷小鼠T細胞的TGF-β信號轉導，證實了在胸腺內自然殺傷性T細胞(NKT)、自然調節(jié)性T細胞(nTreg)和CD8+T細胞的發(fā)育是依靠TGF-β信號[7，8]。

2 TGF-β與外周耐受

TGF-β的調節(jié)作用和誘導外周耐受廣為人知。由于不完全的自身抗原的提呈導致自身反應的T細胞未被陰性選擇清除而在外周存在。外周調節(jié)機制保證了這些自身反應的T細胞不會引起自身免疫[10]。然而，選擇后的胸腺細胞也保留了一定的自身反應活性，這對初始T細胞的存活很重要，因為它需要TCR信號和諸如IL-7的細胞因子維持存活[8]。由于完整的外周免疫耐受機制，這種自身的反應活性往往還不足以引起自身免疫反應。因此，在外周TGF-β對初始T細胞的存活很有必要，它也可以通過抑制自身活化的CD4+和CD8+T細胞的增殖和分化來維持外周耐受性[2，6]。TGF-β敲除鼠在無菌環(huán)境中依然能夠發(fā)展成自身免疫癥狀，充分地證明了TGF-β可以阻止自身反應性T細胞引起自身免疫性疾病的保護作用[12]。維持自然出現(xiàn)的調節(jié)性T細胞的存活是TGF-β能夠維持外周耐受的一種機制[7，8]。此外，TGF-β聯(lián)合IL-2和視黃酸(retinoic acid，RA)能夠促進Treg細胞的分化[13-16]。有趣的是，近來研究表明這是由于RA的間接作用，通過降低CD4+CD44hi細胞產生IL-4，IL-21和IFN-γ，從而通過TGF-β誘導的Foxp3的表達來產生抑制作用[14]。

3 TGF-β與炎癥

TGF-β在炎癥條件下也具有重要作用。TGF-β在IL-6存在下可促進Th17細胞的分化，Th17可以進一步促進炎癥反應和增強自身免疫條件[18]。TGF-β通過濃度依賴方式來協(xié)調Treg和Th17細胞的分化[19]。此外，TGF-β聯(lián)合IL-4可以促進產生IL-9和IL-10的T細胞的分化，此細胞缺乏免疫抑制作用，但具有促進組織炎癥反應作用[20，21]。TGF-β在炎癥條件下對效應性和記憶性CD8+T的生物學作用還不清楚。近期研究發(fā)現(xiàn)，與對抗原特異性的記憶CD8+T細胞的影響相比，TGF-β對初始T細胞有強大的相反作用[22]。體外培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，TGF-β阻止初始CD8+T細胞活化和IFN-γ的產生，卻可增強記憶CD8+T細胞的存活以及提高IL-17和IFN-γ的產生[22]。

4 TGF-β與固有免疫

TGF-β在抑制固有免疫細胞上也起著重要的作用。與TGF-β信號轉導在T細胞中被阻斷不同，在NK細胞和樹突狀細胞(dendritic cells， DCs)中TGF-β信號轉導被阻斷不引起自發(fā)疾病。然而，在對利什曼原蟲感染反應時，如果TGF-β信號轉導在NK細胞被阻斷會引起大量NK細胞聚集并分泌大量IFN-γ，結果造成大量CD4+Th0細胞分化為Th1細胞[20]。在DCs中阻斷TGF-β的信號轉導與抗髓鞘少突膠質細胞糖蛋白(myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG) TCR轉基因T細胞聯(lián)合可引起自發(fā)的類實驗性自身免疫性腦脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE)疾病[24]。此外，在Tg2576阿爾茨海默病模型小鼠中完全阻斷TGF-β-Smad2/3的固有免疫信號轉導可以完全緩解Tg2576相關的超敏反應和部分緩解空間工作記憶缺陷[25]?？偟膩碚f，這些研究表明TGF-β對固有免疫細胞產生的控制可以引起嚴重的病理后果。

目前科學家們把TGF -β作為治療目標具有極大興趣，特別是對癌癥的治療[26]。與大多數其他細胞因子不同，TGF-β是由許多免疫和非免疫細胞產生的，這種多效性細胞因子對幾乎所有類型的細胞都可反生作用[6]。許多抗TGF-β化合物已被開發(fā)出來，其功效已在許多動物模型中得到了驗證。然而，進一步了解TGF-β與其他免疫調節(jié)分子的相互作用本質，以及對其作用的靶細胞的分化狀態(tài)的進一步的認識，將大大有助于發(fā)展新的免疫療法，用以廣泛地治療炎癥、自身免疫性疾病和腫瘤，甚至老年癡呆癥。

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