李 蕾，鄒先彪

尖銳濕疣是目前國際上常見的三大性病之一，國際性病聯(lián)合會歐洲分會（IUSTI Europe）、歐洲皮膚病學協(xié)會（EDVA）及歐洲內(nèi)科學協(xié)會根據(jù)預先確定的搜索策略，將2011年3月以前歐洲的生殖器疣治療資料在MEDLINE、EMBASE和Cochrane信息庫中進行了廣泛的搜索，檢出相關系統(tǒng)性綜述和隨機對照試驗，獲得并分析、校對了原始數(shù)據(jù)，制定出了2012年歐洲尖銳濕疣治療指南。本文對此指南的精要做一解讀。

1 病因?qū)W及傳播

尖銳濕疣（也稱生殖器疣、肛門生殖器疣），是一種由人乳頭瘤病毒（HPV）（主要是低危型的HPV-6、11型引起）感染引起的良性增生性病變，超過95%的皮損里均可檢出這兩型病毒，有時還并發(fā)感染其他高危型，如HPV16。生殖器疣主要通過性傳播，在性伴間傳播率約為60%。非性伴間的傳播途徑在本指南中并未提及。

2 臨床特征及并發(fā)癥

除常見的尖銳濕疣臨床特征外，指南強調(diào)：原發(fā)皮損常發(fā)生于性交時破損的部位，融合性疣體在免疫功能低下的患者及糖尿病患者中更常見。未行包皮環(huán)切術的男性，龜頭、冠狀溝、包皮內(nèi)側(cè)面最常受累，而已行包皮環(huán)切術的男性陰莖體最易受累。肛內(nèi)尖銳濕疣多發(fā)生于肛交之后，齒狀線附近較少出現(xiàn)疣體。

尖銳濕疣患者常有焦慮、內(nèi)疚、憤怒及自尊喪失感，并可由此而影響性生活質(zhì)量，同時亦有對未來生育能力及患癌風險的擔憂。

需要引起皮膚科醫(yī)生高度重視的是：①外陰、肛內(nèi)、陰莖上皮內(nèi)瘤形成（即VIN、 AIN 、PIN）等肛周生殖器癌前病變和（及）外陰癌、直腸癌、陰莖癌等侵襲性損害可與肛門生殖器疣同時存在。高危型HPV所致尖銳濕疣亦有發(fā)展成腫瘤的可能性，故二者往往容易混淆或誤診。②鮑恩樣丘疹病是肛門生殖器上皮內(nèi)瘤病譜的一部分，由高危型HPV亞型感染所致，也易誤診為尖銳濕疣，組織病理檢查可資鑒別。③肛周生殖器部位的皮損如果有出血、不規(guī)則的色素沉著、潰瘍、明顯的皮膚浸潤，則應高度懷疑不良病變的可能性，應行組織病理檢查。④HPV6/11感染引起巨大尖銳濕疣，是疣狀癌的一種形式，有向皮膚深部浸潤性生長的特點。需要外科治療及腫瘤科專家會診，最近有報道認為此病的放療和化療效果好。

3 診斷要點

國內(nèi)診斷尖銳濕疣主要以肉眼判斷和醋酸白試驗為主，且多僅觀察患者所指的發(fā)病部位。而該指南的診斷要點是檢查應在光線充足的地方，小的皮損可用放大鏡或陰道鏡檢查。男性都要檢查尿道口，最好也檢查肛周、肛內(nèi)。女性均要檢查肛周，還要檢查有無宮頸和陰道內(nèi)皮損，最好也檢查肛內(nèi)。典型皮損無需活檢，若懷疑有癌前病變或癌，則須行組織病理檢查以資鑒別診斷。同時需要與珍珠樣陰莖丘疹、皮脂腺異位癥、傳染性軟疣、脂溢性角化病等鑒別。該指南認為尖銳濕疣HPV分型檢查臨床價值不高，不推薦使用。而醋酸白試驗檢測亞臨床HPV感染是否有意義值得商榷。該指南強調(diào)擴大檢查范圍，可能與現(xiàn)代性生活方式多樣性和同性戀人群增加有關。解讀者認為，對于初發(fā)小疣體或亞臨床，指南之外的皮膚鏡檢查和光動力診斷是值得期待的診斷方法。

4 治療

該指南將尖銳濕疣的治療方法分為兩大類：一種是家庭治療，包括外用鬼臼毒素、咪喹莫特、茶多酚；還有一種是診療機構治療，包括冷凍、外用三氯醋酸、手術等。指南所采集的研究數(shù)據(jù)顯示，只有外科治療初期清除率接近100%，其他所有療法均會復發(fā)。復發(fā)率＞20%～30%。所有治療方法均會伴隨瘙癢、燒灼感、糜爛和疼痛等局部皮膚反應。指南對治療方法按循證醫(yī)學分級原則進行對應分級，循證評估水平由高到低分別是Ⅰa、Ⅰb、Ⅱa 、Ⅱb、Ⅲ、Ⅳ，推薦級別由高到低分別是A（循證水平Ⅰa、Ⅰb）、B（循證水平Ⅱa 、Ⅱb、Ⅲ）、C（循證水平Ⅳ），級別愈高，循證依據(jù)愈充分，愈值得臨床推薦應用。

4.1 家庭治療

4.1.1 鬼臼毒素（0.15% 乳膏或 0.5% 溶液）（Ⅰb，A） 用法為每日2次外用，共3 d，停用4 d。陰莖疣體用0.5%的溶液更方便。女性陰部及肛周疣體用0.15% 的乳膏更有效。外用0.5% 溶液3～6周疣體清除率為45%～83%。鬼臼毒素溶液對女性和包皮環(huán)切術后的男性的有效性略低一些。外用0.15% 的乳膏4周，疣體清除率為43%～70%，清除疣體后8～21周，復發(fā)率為6%～100%。且高達65%的患者用藥后出現(xiàn)短暫的燒灼感、刺痛感、紅斑和（或）糜爛。該藥應禁用于妊娠期。治療期間，育齡女性必須采取避孕措施或避免性生活。

4.1.2 5%咪喹莫特乳膏（Ⅰb，A） 用法為每周3次，睡前外用，次日晨起用肥皂和清水洗去，直至疣體清除，或最多外用16周。治療部位可能會出現(xiàn)局部反應，休息期會緩解，或通過減少使用頻率來減輕。治療16周疣體清除率為35%～68%，女性清除率高于男性。復發(fā)率相對較低，為6%～26%。該藥外用不良反應主要為紅斑，偶爾發(fā)生重度炎癥，使治療中斷。治療后出現(xiàn)包莖和硬化性苔蘚也有報道。動物實驗未顯示咪喹莫特有致畸性。雖然藥品說明書不推薦妊娠期女性使用，但已有的個案報道顯示2例妊娠婦女應用咪喹莫特治療并未發(fā)現(xiàn)不良的妊娠事件或胎兒畸形。妊娠期尖銳濕疣患者應用咪喹莫特治療的安全性尚待進一步評估。

4.1.3 茶多酚（veregen，10% 軟膏）（Ⅰb，A） 茶多酚是一種綠茶提取物制劑，主要成分是表沒食子兒茶素-3-沒食子酸酯（epigal-locatechin gallate，EGCG）。雖然其確切的治療機制尚不明了，但已有研究顯示EGCG有一定的抗增生的作用。目前茶多酚主要在歐美國家應用，歐洲市場上是10%的軟膏，美國的是15%的軟膏。該藥每日外用3次直至疣體完全清除，或最多應用16周。妊娠期不能使用。雙盲安慰劑對照研究顯示該藥治療12～16周，疣體清除率為47%～59%。治療后12周隨訪，復發(fā)率很低，僅為7%～11%。10%和15%的軟膏作用無明顯差異。局部不良反應的發(fā)生率與前兩種藥類似。雖然此藥的短期治愈率并不高，但因其有較低的復發(fā)率，故有可能成為一種預防復發(fā)的外用藥。

4.2 診所治療

4.2.1 冷凍治療（Ⅰb，A） 冷凍時需覆蓋疣體表面直至皮損周圍形成數(shù)毫米的冷凍暈輪。每個皮損均要反復凍融。治療技術很難標準化，不同操作者治療效果有很大差異。冷凍通常隔1周做1次。其特點是簡單、廉價，很少發(fā)生瘢痕和色素脫失，妊娠期治療安全。冷凍治療疣體清除率為44%～75%。清除后1～3個月復發(fā)率為21%～42%。

4.2.2 80%～ 90%三氯醋酸溶液（TCA）（Ⅰb，A）用棉棒沾取少量溶液直接涂于疣體表面，通常每周1次。適用于小的尖形的疣體或丘疹型疣體，不太適合角化的或大的疣體。TCA具有腐蝕性，燒灼過度可引起瘢痕，使用時應備好中和劑（如碳酸氫鈉）。理想的治療結果是淺表潰瘍無瘢痕愈合。其治愈率為56%～81%，復發(fā)率為36%，TCA可在妊娠期安全使用。

4.2.3 手術治療 手術方法有很多種，包括電燒（Ⅰb，A），剪切術（Ⅰb，A），刮除和激光治療（Ⅱa，B)。外科手術可作為首選，大部分患者可在局麻下進行。建議浸潤麻醉前常規(guī)使用局麻乳膏，能明顯減少注射時的不適。使用100 mg利多卡因即能使組織快速浸潤麻醉。亦可輔助應用腎上腺素以減少出血，但陰莖和陰蒂禁用，最好不要選擇復方制劑，以防意外發(fā)生。只要謹慎操作，簡單的手術就能清除疣體，使患者非常滿意。常用的有高頻電燒、剪切術、刮除術和激光手術等，當皮損較少時，適合剪切術，術后輔以電燒控制出血，并破壞殘余的疣體。據(jù)報道，高頻電燒和剪切術清除率分別為94 %～100%和89%～100%，復發(fā)率為19%～29%。若疣體數(shù)量少，則刮除術是一種簡單有效的治療方法，術中可以用電燒或硝酸銀止血。二氧化碳和YAG激光亦可用于較小的疣體。但無論是高頻電療還是激光手術，操作時均應戴口罩，使用排煙裝置。目前尚無刮除術與激光治療的隨機對照研究報道。成形手術（Ⅳ，C ）作為最低級別的推薦方法，對于巨大疣、廣泛疣、肛周疣或肛內(nèi)疣、兒童特殊疣體是一種最簡便的方法，需在全麻下由外科醫(yī)生執(zhí)行。

4.3 非常規(guī)推薦的治療方法

一般不推薦常規(guī)使用鬼臼樹脂或干擾素治療。20%～25%的鬼臼樹脂，是鬼臼屬植物非標準化的樹脂提取物，生產(chǎn)成本低廉，療效溫和。但高達10%的鬼臼樹脂中包含致突變化合物槲皮素和山萘酚，局部應用后可能產(chǎn)生包括死亡、胎兒宮內(nèi)死亡、致畸和各種神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥等嚴重的全身毒性反應。干擾素外用或病灶內(nèi)注射具有一定治療作用，指南認為聯(lián)合療法在臨床中應用較少，其療效需進一步評估。

4.4 治療路徑

首次感染尖銳濕疣的患者，應進行其他性傳播疾病的篩查。治療的同時需通知性伴及時體檢。應告知女性患者做宮頸細胞學篩查。尖銳濕疣治療方法的選擇取決于疣體形態(tài)和病變程度，由醫(yī)生和患者共同決定。疣體局限的患者（1～5個疣）通常選擇在醫(yī)院立即開始治療。該指南提及一些患者疣體會自發(fā)消退，可不予治療，但并未明示如何甄別這類人群的存在或方法，且在我國尖銳濕疣患者都有迫切治療的需求，故此不適合在我國應用。陰道疣體可以用TCA或冷凍治療。尿道內(nèi)疣可以用TCA或各種外科手術治療。體積小的肛內(nèi)疣可用TCA治療，依從性好的患者可用咪喹莫特。此外，外科手術亦可用于肛內(nèi)疣的治療。所有患者的治療應該至少每4周隨訪1次，如果發(fā)現(xiàn)反應不佳，應及時調(diào)整治療方案。我們注意到對于肛內(nèi)、尿道內(nèi)疣的治療，歐洲國家采用外科手術切除的報道不在少數(shù)，而國內(nèi)目前開展的5-氨基酮戊酸-光動力療法（ALA-PDT）對此類部位的尖銳濕疣有較好的療效，且對組織結構無破壞，是一種值得推廣的療法。

4.5 妊娠期患者的治療

妊娠期患者疣體可增大增多。分娩時患有生殖器疣的女性，所產(chǎn)嬰兒在青少年時期發(fā)生喉乳頭狀瘤病的風險是1/400。沒有證據(jù)表明治療可以減少這種風險，尖銳濕疣在產(chǎn)褥期?？勺孕邢?。

4.6 免疫功能下降患者的治療

艾滋病病毒感染者和醫(yī)源性免疫抑制患者生殖器疣的發(fā)病率較高。此外，HIV陽性者對治療的反應較差，復發(fā)亦更常見。最近一項高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療（highly active antiretroviral therapy，HAART）的患者使用咪喹莫特的研究顯示，總清除率為31%～32%，而手術聯(lián)合咪喹莫特治療的隨機對照試驗顯示，初期清除率為100%。

5 性伴侶的告知

應評估現(xiàn)在及過去6個月內(nèi)的性伴侶有無病變發(fā)生，并進行性病防治的教育和咨詢。安全套是否能預防HPV的傳播尚無定論。但最近數(shù)據(jù)表明，男性使用安全套可以保護女性不感染HPV，當性伴侶雙方感染相同型別的HPV時，安全套對疾病治療有促進作用。因此，當性伴侶任一方有生殖器疣時，推薦應用安全套，直至痊愈。

值得注意的是，盡管美國2010年CDC尖銳濕疣指南中提及光動力療法是治療尖銳濕疣的可選擇方法之一，國內(nèi)外亦有諸多學者發(fā)表了ALA-PDT治療尖銳濕疣的論文，而該指南查閱的也是2011年前的文獻，卻未提及光動力治療尖銳濕疣的數(shù)據(jù)。推測可能的原因是目前ALA-PDT治療尖銳濕疣文獻缺少大樣本、多中心、隨機雙盲的臨床驗證資料之故。此外我們還注意到咪喹莫特乳膏和綠茶提取物茶多酚軟膏在歐洲指南中的推薦使用級別較高，但這兩種藥物單獨使用16周疣體清除率并不高，都在50%左右，這種高推薦級別和長療程、低清除率的共存現(xiàn)象在于國外患者對治療上的順應性較高，而國內(nèi)患者求治“速效”的心理狀態(tài)更為突出些。因此，我們在借鑒國外指南的同時，應根據(jù)求治患者的具體病情和心態(tài)采用合理的方式，這也是歐洲指南中提到的醫(yī)患雙方共同決定治療方式的選擇。

[From Lacey CJ, Woodhall SC, Wikstrom A, et al. 2012 European guideline for the management of anogenital warts. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2012 Mar 12. doi: 10.1111/j.1468-3083.2012.04493.x. ]