郭飛虎，劉 婷，陳玉清，趙貴植，陳大明，杜 進(jìn),4,*

1.中國(guó)原子能科學(xué)研究院 同位素研究所，北京 102413；2.原子高科股份有限公司，北京 102413;3.環(huán)境保護(hù)部 核與輻射安全中心 政策法規(guī)研究所，北京 100082；4.中國(guó)同輻股份有限公司，北京 100045

生長(zhǎng)抑素(somatostatin，SST)是一種含有14或28個(gè)氨基酸的天然多肽類激素，廣泛分布于人體中樞內(nèi)分泌系統(tǒng)和許多腦外組織，對(duì)垂體、胰腺和胃腸組織的各種分泌過(guò)程有抑制作用。生長(zhǎng)抑素通過(guò)與存在于細(xì)胞組織上的特異受體結(jié)合發(fā)揮作用[1]。與正常細(xì)胞組織相比，腫瘤細(xì)胞組織上常有一些生長(zhǎng)抑素受體(SSTR)的過(guò)表達(dá)，如在胃腸道胰腺瘤、垂體瘤、類癌瘤、小細(xì)胞肺癌等中SSTR都有高表達(dá)。天然生長(zhǎng)抑素(SMS-14和SMS-28)對(duì)人體內(nèi)5種生長(zhǎng)抑素受體亞型都具有高的親和力。早在1976年就有報(bào)道[2]將SMS用于體內(nèi)顯像研究，但是，由于其在人體內(nèi)的生物半衰期非常短(大約2～3 min)，限制了其在臨床上的應(yīng)用。

奧曲肽是一種人工合成的生長(zhǎng)抑素類似物，含有8個(gè)氨基酸，其性質(zhì)與SST相似，但其結(jié)構(gòu)中引入了D-型氨基酸，增強(qiáng)了抗酶降解的能力，體內(nèi)作用時(shí)間可達(dá)2 h[2]。研究發(fā)現(xiàn)在奧曲肽的結(jié)構(gòu)中引入糖基，可優(yōu)化其體內(nèi)代謝動(dòng)力學(xué)特性，降低小分子多肽的親脂性和肝膽代謝程度，增加腎臟排泄，用放射性核素標(biāo)記后用作顯像的效果更加理想。奧曲肽及其類似物與SSTR2、SSTR5亞型高親和性和高特異性的結(jié)合，為SSTR陽(yáng)性腫瘤采用放射性同位素標(biāo)記奧曲肽作為腫瘤示蹤劑、進(jìn)行腫瘤定位與診斷，在分子水平上提供了可靠的依據(jù)[3-4]。

早在20世紀(jì)80年代晚期，人們已經(jīng)對(duì)生長(zhǎng)抑素受體顯像進(jìn)行了深入研究[5]。在放射性核素標(biāo)記的奧曲肽中，111In-DTPA-OC(111In-DTPA-Octreotide)作為世界上第一個(gè)獲美國(guó)食品藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)的多肽類放射性藥物，已在臨床廣泛用于生長(zhǎng)抑素受體陽(yáng)性腫瘤的診斷[6]，l23I-Tyr3-OC已經(jīng)被用作臨床研究[7]，99Tcm-depreotide也已經(jīng)被批準(zhǔn)用于肺癌的評(píng)估[8]。與單電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(single-photon emission computed tomography，SPECT)相比，PET顯像有更好的優(yōu)越性，如更高的靈敏度和空間分辨率，能夠?qū)ι锓植己痛x過(guò)程進(jìn)行定量研究，所以正電子核素標(biāo)記的生長(zhǎng)抑素類似物的研究也越來(lái)越多。如18F、64Cu和68Ga等正電子核素標(biāo)記的奧曲肽類似物已用于神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)腫瘤、甲狀腺癌、胃腸道腫瘤、胰腺癌、嗜鉻細(xì)胞瘤、小細(xì)胞肺癌等生長(zhǎng)抑素陽(yáng)性腫瘤的診斷和治療[9]。

1 18F標(biāo)記奧曲肽類似物

18F標(biāo)記的正電子藥物的制備通常采用的方法是18F和碳原子連接，這類反應(yīng)大多數(shù)情況下需要多步放化合成，中間體和最終產(chǎn)物都需要使用高效液相(HPLC)分離，以提高產(chǎn)品的比活度，制備工藝復(fù)雜、耗時(shí)長(zhǎng)(1.5～3 h)，而18F半衰期僅為110 min，這為18F標(biāo)記多肽藥物的臨床使用帶來(lái)很多困難[10]。因此能夠快速高效合成18F標(biāo)記的多肽藥物，具有非常重要的意義。近年來(lái)有文獻(xiàn)報(bào)道了下列新型的標(biāo)記方法：①18F和有機(jī)硅化合物中硅原子上連接的H原子或羥基發(fā)生親核取代反應(yīng)[11]，或者和硅原子連接的19F發(fā)生同位素交換反應(yīng)[12-14]制備[18F]SiF標(biāo)記多肽，但此類化合物親脂性高，導(dǎo)致肝膽中的攝取高；② 用18F和連有多肽的芳香基三氟硼酸鹽通過(guò)同位素交換反應(yīng)制備正電子藥物，但是反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)，放化產(chǎn)率和比活度都比較低[12,15]，到目前為止沒(méi)有用作18F標(biāo)記奧曲肽類似物的研究報(bào)道；③18F和連有多肽的有機(jī)膦化合物通過(guò)取代反應(yīng)制備正電子藥物[16]，到目前為止也沒(méi)有用作奧曲肽類似物的研究報(bào)道；④18F-和Al3+結(jié)合形成Al18F復(fù)合物后，再和連接雙功能螯合劑的多肽螯合，方便快速高效的制備18F標(biāo)記的多肽類正電子藥物，藥物體內(nèi)穩(wěn)定性及代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)都比較理想[10,17-18]。

1.1 4-[18F]F-Ben-OC和2-18F-Pr-OC

Hostetler等[19]報(bào)道了4-[18F]F-Ben-OC(4-[18F]氟苯甲酰-D-苯丙胺1-奧曲肽，4-[18F]fluorobenzoyl-D-Phe1-octreotide)的合成及體內(nèi)評(píng)價(jià)，結(jié)果表明其親脂性高，在嚙齒動(dòng)物腫瘤中的攝取低、保留時(shí)間短，體內(nèi)代謝動(dòng)力學(xué)過(guò)程不理想，沒(méi)有進(jìn)一步的研究報(bào)道。

用2-[18F]氟丙酸-4-硝基苯酯標(biāo)記多肽的方法早在20世紀(jì)90年代就有報(bào)道[20-21]。1994年Guhlke等[22]報(bào)道了2-18F-Pr-OC(2-[18F]fluoropropionyl-(D)phe1-octreotide)的合成：總合成時(shí)間為120～130 min，經(jīng)HPLC純化后比活度為38～42 PBq/mol，總放化產(chǎn)率為25%～30%，體內(nèi)外穩(wěn)定性好；大鼠腦皮層膜與生長(zhǎng)抑素受體的結(jié)合實(shí)驗(yàn)結(jié)果為pKi=8.6±0.2；與通過(guò)從人工培養(yǎng)的腦垂體細(xì)胞釋放出的生長(zhǎng)激素的抑制實(shí)驗(yàn)結(jié)果為pIC50=8.75，說(shuō)明該生長(zhǎng)抑素釋放抑制因子類似物的生物活性和生長(zhǎng)抑素基本一致。Wester等[23]的研究表明：2-18F-Pr-OC在雄性荷外分泌胰島細(xì)胞瘤的Lewis鼠體內(nèi)血液清除很快，主要通過(guò)腎臟排泄；在2～60 min腸中的攝取連續(xù)增加。通過(guò)核磁共振成像(nuclear magnetic resinance imaging，NMRI)實(shí)驗(yàn)表明，藥物在肝臟中的攝取很快，10 min時(shí)達(dá)到最大，在腫瘤中吸收很快，注入藥物后1～2 min達(dá)到最大，約為(0.5±0.2)%ID/g，然后快速連續(xù)的清除。PET顯像結(jié)果顯示：藥物注入體內(nèi)1 min腫瘤輪廓清晰，3 min腫瘤中的攝取有輕微的增加，20 min在膀胱中的攝取最大，30 min在肝臟中的攝取達(dá)到最大?？傊?-18F-Pr-OC合成時(shí)間長(zhǎng)，在腫瘤中的攝取低、保留時(shí)間短，肝臟中攝取高，體內(nèi)代謝動(dòng)力學(xué)過(guò)程不理想，不適合臨床使用。

1.2 18F-FP-Gluc-TOCA

Wester等[24]2003年設(shè)計(jì)合成了18F標(biāo)記糖基化奧曲肽類似物18F-FP-Gluc-TOCA (Nα-(1-deoxy-D-fructosyl)-Nε-(2-[18F]fluoropropionyl)-Lys0-Tyr3-octreotate)，合成時(shí)間約為3 h，衰變校正后放化產(chǎn)率為(25±5)%。受體結(jié)合實(shí)驗(yàn)表明，19F-FP-Gluc-TOCA對(duì)人源型SSTR1和SSTR3沒(méi)有親和性，對(duì)人源型SSTR4和SSTR5的親和性比較弱，對(duì)人源型SSTR2的親和性非常高，與人源型SSTR4、SSTR5和SSTR2的IC50值分別為(437±84)、(123±8.8)、(2.8±0.4)nmol/L。由于引入了糖基，18F-FP-Gluc-TOCA的親脂性降低，lgPOW=-1.70±0.02。在荷瘤小鼠體內(nèi)，探針能夠通過(guò)腎臟快速排泄，肝臟和腸中的吸收較弱，在腫瘤中的吸收很高(60 min，p.i.(post-injection)：(13.54±1.47)%ID/g)，60 min時(shí)腫瘤與血液、肝臟、腸、腎臟、肌肉的T/NT比依次為25、19、7、1.6、56，在荷胰腺瘤大鼠的體內(nèi)分布情況和上述小鼠基本相似。和示蹤劑一起注射500 μg TOC(Tyr3-octreotide)后，在腫瘤中的吸收減少64%(30 min，p.i.)和82%(60 min，p.i.)，這表明探針和SSTR是特異性結(jié)合。并且首次應(yīng)用18F標(biāo)記的生長(zhǎng)抑素類似物18F-FP-Gluc-TOCA對(duì)肝臟轉(zhuǎn)移性良性腫瘤患者進(jìn)行了PET顯像，結(jié)果顯示藥物在體內(nèi)的代謝動(dòng)力學(xué)過(guò)程非常好，能夠通過(guò)尿快速排泄，在肝臟、腎臟、脾臟中的吸收很低。多重的肝損傷(標(biāo)準(zhǔn)攝取值(SUV)為21.4～38.0)和腹部的一些吸收(SUV為10.0)清晰可見(jiàn)。而同一患者的111In-DTPA-OC顯像則很難確定肝轉(zhuǎn)移程度和進(jìn)行定量分析。

2006年Meisetschl?ger等[25]應(yīng)用18F-FP-Gluc-TOCA對(duì)25名不同類型癌癥患者進(jìn)行了研究。結(jié)果表明，18F-FP-Gluc-TOCA能夠在腫瘤中快速濃集，同時(shí)能夠在血液中快速地清除，符合雙指數(shù)模型，分布相半衰期T1/2(1)為(2.3±1.3)min，清除相半衰期T1/2(2)為(26.4±14.6)min。T/NT比在(16±9)min和(34±12)min時(shí)分別高達(dá)80%和90%，肺部腫瘤的SUV值為13.7±2.3，腹部腫瘤的SUV值為26.9±15.4，都相對(duì)較高。2 h脾臟中的吸收很高，SUV值為20.6±7.0，腸中沒(méi)有明顯吸收，29例肝部腫瘤的T/NT比為5.3±2.6(18F-FP-Gluc-TOCA)和4.6±3.3(111In-DTPA-OC)。顯像結(jié)果表明，18F-FP-Gluc-TOCA PET顯像可探測(cè)到更多的111In-DTPA-OC SPECT顯像探測(cè)不到的病灶。總之，和111In-DTPA-OC相比，18F-FP-Gluc-TOCA在代謝動(dòng)力學(xué)和診斷顯像方面更有優(yōu)勢(shì)，并且111In-DTPA-OC需要在24 h甚至48 h顯像，對(duì)患者的劑量相對(duì)更大(111In-DTPA-OC：8 mSv/100 MBq；18F-FP-Gluc-TOCA：1.3 mSv/100 MBq)。雖然18F-FP-Gluc-TOCA是一種顯像效果良好的PET顯像劑，但合成時(shí)間長(zhǎng)達(dá)3 h，這嚴(yán)重影響其臨床應(yīng)用。

1.3 18F-FBOA-Cel-s-TOCA等

Schottelius等[26]通過(guò)4-18F-氟苯甲醛和奧曲肽類似物以肟的形式結(jié)合，分別合成了幾種葡萄糖化和纖維二糖化的奧曲肽類似物。放化合成共兩步反應(yīng)，合成時(shí)間為50 min，放化產(chǎn)率可達(dá)65%～85%(與18F-FP-Gluc-TOCA的合成相比，大大縮短了反應(yīng)時(shí)間，提高了放化產(chǎn)率)，最終產(chǎn)品經(jīng)HPLC純化后放化純達(dá)98%。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，Gluc-s-Dpr(18F-FBOA)TOCA和Cel-s-Dpr(18F-FBOA)-TOCA在腫瘤中有很高的濃集。但是只有Cel-s-Dpr(18F-FBOA)TOCA和Gluc-s-Dpr-(18F-FP)TOCA (腫瘤:(15.1±1.5)%ID/g(1 h，p.i.))在非靶組織中的濃集較低，T/NT比高，如Cel-s-Dpr(18F-FBOA)TOCA在腫瘤/血液、肝臟、腸、腎臟和肌肉的T/NT比分別為42∶1、27∶1、15∶1、3∶1和208∶1(1 h，p.i.)。Cel-s-Dpr(18F-FBOA)TOCA PET顯像結(jié)果表明，腫瘤位置清晰可見(jiàn)，除此以外，在腎臟和膀胱中有明顯吸收?？傊珻el-s-Dpr(18F-FBOA)TOCA標(biāo)記快速、放化產(chǎn)率高、藥物體內(nèi)動(dòng)力學(xué)特性優(yōu)良，被認(rèn)為是第一個(gè)適合臨床常規(guī)應(yīng)用的PET生長(zhǎng)抑素顯像劑。但是其中間體和最終產(chǎn)品都需要用高效液相分離，合成相對(duì)繁瑣，并且4-18F-氟苯甲醛結(jié)構(gòu)的引入增加了分子的親脂性，需要連接一個(gè)二糖來(lái)改善藥物的水溶性，降低肝膽代謝程度。

1.4 18F-SiFA-TATE等

2006年Schirrmacher等[13]用連有19F的有機(jī)硅化合物通過(guò)同位素交換反應(yīng)制備了18F-SiFA-TATE。研究了18F/K222/K2CO3/CH3CN體系和18F/[18O]H2O體系兩種標(biāo)記方法，結(jié)果表明：18F/K222/K2CO3/CH3CN體系只需在常溫下反應(yīng)10～15 min，標(biāo)記率可達(dá)95%～97%，18F/[18O]H2O體系中95 ℃反應(yīng)30 min，標(biāo)記率為70%～90%。該方法只有一步反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間短(25 min)，放化產(chǎn)率高(55%～65%)，產(chǎn)品經(jīng)純化后放化純大于98%，但是比活度低(3～5 PBq/mol)，這將嚴(yán)重影響顯像質(zhì)量。

2007年Schirrmacher等[14]通過(guò)兩步反應(yīng)制備了18F-SiFA-TOCA，提高了比活度，反應(yīng)時(shí)間為40 min，兩步反應(yīng)的標(biāo)記率都相對(duì)較高，并且放化合成中間體不需使用高效液相分離。但是兩種方法制備的產(chǎn)品，均在體內(nèi)不穩(wěn)定，容易脫氟，導(dǎo)致骨中攝取高，這在很大程度上會(huì)影響其今后的應(yīng)用。

2010年W?ngler等[27]通過(guò)同位素交換的方法制備了SiFA-Asn(AcNH-(-Glc))-PEG-TOCA和SiFA-Asn(AcNH-(-Glc))-TOCA。合成時(shí)間為30 min，標(biāo)記率為(38±4)%，比活度為29～56 PBq/mol。SiFA-Asn(AcNH-(-Glc))-PEG-TOCA和SiFA-Asn(AcNH-(-Glc))-TOCA的親水性lgP分別為0.96和1.23，對(duì)人源型SSTR2的IC50值分別為(3.3±0.3)nmol/L和(4.4±0.2)nmol/L。生物分布實(shí)驗(yàn)表明：SiFA-Asn(AcNH-(-Glc))-PEG-TOCA在腫瘤中有一定的攝取((7.73±1.90)%ID/g，60 min,p.i.)，在肝臟、胃和胰腺中的攝取很高，分別為(16.11±3.80)、(16.46±2.14)、(11.99±2.89)%ID/g(60 min,p.i.)。SiFA-Asn(AcNH-(-Glc))-PEG-TOCA在荷AR42J瘤鼠體內(nèi)的PET顯像表明，可以顯示腫瘤的位置，但是在肝臟、胃等一些正常組織中的吸收很強(qiáng)，本底很高。

1.5 Al18F-NOTA-OC

最近McBride等[17-18]應(yīng)用兩步一鍋的方法通過(guò)Al18F復(fù)合物和1,4,7-三氮環(huán)壬烷-1,4,7-三乙酸(1,4,7-triazacyclononane-1,4,7-triacetic acid，NOTA)螯合制備了Al18F-NOTA多肽，并且對(duì)NOTA結(jié)構(gòu)做不同修飾后的標(biāo)記率進(jìn)行了比較。該方法新穎，標(biāo)記過(guò)程簡(jiǎn)單，尤其是免去了通常采用的需要嚴(yán)格控制無(wú)水條件的親核取代反應(yīng)。穩(wěn)定性試驗(yàn)研究表明，Al18F-NOTA多肽在體內(nèi)外都非常穩(wěn)定，適合用作臨床研究。

2010年Laverman等[10]通過(guò)該方法制備了Al18F-NOTA-OC(Al18F-NOTA-octreotide)，總反應(yīng)時(shí)間為45 min，比活度為45 PBq/mol。Al18F-NOTA-OC的體內(nèi)外穩(wěn)定性都很好，通過(guò)和AR42J cells的細(xì)胞結(jié)合實(shí)驗(yàn)測(cè)得IC50=3.6 nmol/L。生物分布實(shí)驗(yàn)表明：藥物在腫瘤中的攝取很高((28.3±5.2)%ID/g，2 h，p.i.)；用未標(biāo)記的奧曲肽阻斷后在腫瘤中的攝取明顯降低((8.6±0.7)%ID/g，2 h，p.i.)，這表明藥物在腫瘤中的攝取和生長(zhǎng)抑素受體有關(guān)；血液中的攝取僅為(0.10±0.07)%ID/g，瘤血比為300±90，骨中的攝取僅為(0.4±0.2)%ID/g，而游離的Al18F在骨中能夠快速高濃度攝取((36.9±5.0)%ID/g，2 h，p.i.)；腎臟中的攝取較高，在SSTR2有表達(dá)的正常組織，如腎上腺、胰腺和胃中有一定的特異性攝取。小動(dòng)物PET/CT顯像結(jié)果顯示，腫瘤的輪廓清晰可見(jiàn)，在骨中的攝取很低，這進(jìn)一步說(shuō)明Al18F-NOTA-OC體內(nèi)穩(wěn)定性好，不易脫氟或Al18F，同時(shí)腎臟和其它一些非靶組織中有一定的攝取。

2 68Ga標(biāo)記奧曲肽類似物

68Ga可以通過(guò)鍺[68Ge]-鎵[68Ga]發(fā)生器方便地獲取，半衰期為68 min，其衰變形式為89%發(fā)射正電子(Emax= 1.92 MeV)，11%為電子俘獲。68Ga標(biāo)記奧曲肽類似物采用的雙功能螯合劑通常有以下3種：去鐵胺(desferrioxamine B，DFO)、1,4,7,10-四氮環(huán)十二烷-1,4,7,10-四乙酸(1,4,7,10-tetraaza cyclododecane-N,N,N,N-tetraacetic acid，DOTA)和1，4，7-三氮環(huán)壬烷-1-(1-羧基丁酸)4，7-二乙酸(1-(1-carboxy-3-carbo-tert-butoxypropyl)-4,7-(carbo-tert-butoxymethyl)-1,4,7-triazacyclo nonane，NODAGA(tBu)3)。68Ga標(biāo)記的奧曲肽類似物中研究最為廣泛的是68Ga-DOTA-TOC[28-30]，并且已經(jīng)用作臨床研究，尤其是用作神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)腫瘤的診斷。

2.1 68Ga-DFO-OC

68Ga-DFO-OC為第一個(gè)用正電子金屬核素標(biāo)記的生長(zhǎng)抑素類似物。 它在正常鼠和荷胰島細(xì)胞瘤鼠體內(nèi)分布顯示藥物通過(guò)腎臟清除，腫瘤中的攝取和111In-DTPA-OC相似。68Ga-DFO-OC的PET研究表明其在腫瘤中能夠快速攝取[31]，但以后未見(jiàn)其臨床研究的報(bào)道。

2.2 68Ga-DOTA-TOC

Asti等[32]的研究結(jié)果表明：68Ga-DOTA-TOC標(biāo)記率為59.3%±2.8%(未衰變校正)；批生產(chǎn)能力為555～296 MBq，放化純和核純度分別大于98%和99.999 9%；能夠在血液和腎臟中快速清除；α半衰期和β半衰期分別為3.5 min和63 min。Decristoforo等[33]使用自動(dòng)化合成儀高效快速方便的合成了68Ga-DOTA-TOC，在pH=3.5～4.0、95 ℃反應(yīng)5 min，再用反相cartridge柱純化，總的放化產(chǎn)率為60%(衰變校正后)，合成時(shí)間為10 min，該系統(tǒng)能夠制備供臨床使用的68Ga標(biāo)記的多肽。通過(guò)微波加熱反應(yīng)1 min標(biāo)記率可達(dá)99%[34]。

臨床研究表明：在神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)腫瘤肺部及骨轉(zhuǎn)移的診斷中，68Ga-DOTA-TOC的效果明顯優(yōu)于111In標(biāo)記的奧曲肽，靶/非靶比和檢出率都高，腎臟中的攝取低[35-37]。FDG為臨床上使用最為廣泛的PET顯像劑，但是在神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)腫瘤的診斷中，68Ga-DOTA-TOC比FDG更為有效[38]。Putzer等[39]將68Ga-DOTA-TOC和18F-DOPA在一例惡性嗜鉻細(xì)胞瘤患者的診斷中進(jìn)行了比較，68Ga-DOTA-TOC PET/CT顯像結(jié)果為陽(yáng)性，在腰椎和縱隔淋巴結(jié)有明顯吸收，而18F-DOPA為陰性?？傊?，68Ga-DOTA-TOC PET顯像能為神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的臨床診斷和治療方案的確定提供有力的幫助。Win等[40]對(duì)惡性嗜鉻細(xì)胞瘤患者的研究中發(fā)現(xiàn)，和123I-MIBG相比，68Ga-DOTA-TATE的空間分辨率更高，能夠發(fā)現(xiàn)更多處的損傷，123I-MIBG沒(méi)有攝取的一些部位，68Ga-DOTA-TATE有明顯吸收。

2.3 68/67Ga-NODA-GA-TOC

Eisenwiener等[41]2002年將NODAGA(t-Bu)3和奧曲肽連接后，再用68/67Ga標(biāo)記，得到68/67Ga-NODA-GA-TOC，標(biāo)記率大于95%，經(jīng)C18柱純化后比活度大于15 PBq/mol。67Ga-NODA-GA-TOC與SSTR2的IC50=(1.7±0.2)nmol/L。67Ga-NODA-GA-TOC在荷AR42J瘤裸鼠體內(nèi)分布結(jié)果表明：藥物能夠在腎臟快速排泄，在氣管和AR42J瘤中有高的攝取。和67Ga-DOTA-TOC相比，67Ga-NODA-GA-TOC的腫瘤與血、肝、心臟的T/NT比更高，但目前還沒(méi)有其用作臨床的報(bào)道。

3 64Cu標(biāo)記的奧曲肽類似物

64Cu半衰期為12.7 h，β+，0.653 MeV(17.4%)；β-，0.579 MeV(39%)；EC(43.6%)。它被認(rèn)為是一個(gè)有潛力的PET顯像和治療的核素?？梢栽诜磻?yīng)堆中通過(guò)64Zn(n,p)64Cu反應(yīng)生產(chǎn)[42]，也可以用加速器通過(guò)64Ni(p,n)64Cu反應(yīng)生產(chǎn)[43]。64Cu標(biāo)記通常采用的雙功能螯合劑有以下3種：1,4,8,11-四氮雜環(huán)十四烷-N,N′,N″,N?-四乙酸(1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane-N,N′,N″,N?-tetraacetic acid，TETA)、4,11-雙羧甲基-1,4,8,11-四氮雜雙環(huán)(6.6.2)十六烷(4,11-bis(carboxymethyl)-1,4,8,11-tetraazabicyclo(6.6.2)hexadecane,CB-TE2A)和DOTA。目前已經(jīng)對(duì)很多64Cu標(biāo)記的生長(zhǎng)抑素類似物進(jìn)行了廣泛的研究，其中64Cu-TETA-TOCA的靶向性最好，能夠在體內(nèi)快速清除[44-49]。

3.1 64Cu-TETA-OC和64Cu-TETA-TOCA

Anderson等[47]對(duì)64Cu-TETA-OC用作治療的毒性和劑量進(jìn)行了研究，結(jié)果表明64Cu-TETA-OC可用作人體腫瘤放射性治療。Anderson等[48]將64Cu-TETA-OC和111In-DTPA-OC進(jìn)行了比較研究，結(jié)果表明：在8例患者中6例患者都能通過(guò)64Cu-TETA-OC和111In-DTPA-OC顯示腫瘤損傷部位，1例肺部損傷的患者，111In-DTPA-OC SPECT顯像有中度的吸收，而64Cu-TETA-OC沒(méi)能顯示，在2例2種探針都顯示有損傷的患者中，64Cu-TETA-OC的攝取更為明顯。藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，64Cu-TETA-OC 在血液中能快速清除，59.2%±17.6%的藥物能夠通過(guò)尿排除，能有效降低病人承受的劑量。

Lewis等[49]對(duì)64Cu-TETA-TOCA和64Cu-TETA-TOC進(jìn)行了比較研究。和生長(zhǎng)抑素受體陽(yáng)性的CA20948組織隔膜的受體結(jié)合實(shí)驗(yàn)表明，64Cu-TETA-TOCA的Kd=549 pmol/L。在兩種動(dòng)物模型中，64Cu-TETA-TOCA在腫瘤中的攝取都很高，在荷CA20948 裸鼠腫瘤中的攝取為2.37%ID/g(1 h,p.i.)，在荷AR42J型SCID鼠腫瘤中的攝取為21.60%ID/g(1 h,p.i.)，而64Cu-TETA-TOC依次為1.09%ID/g和11.24%ID/g(1 h,p.i.)；在生長(zhǎng)抑素有表達(dá)的正常組織中，64Cu-TETA-TOCA的攝取都比64Cu-TETA-TOC高；狒狒體內(nèi)的PET顯像表明，64Cu-TETA-TOCA在腦垂體和腎上腺中的攝取非常明顯，并且通過(guò)腎臟清除。

3.2 64Cu-CB-TE2A-TOCA

Hubin等[50]和Sun等[51]使用一種新型的四氮雜橋環(huán)類大環(huán)螯合劑CB-TE2A和64Cu螯合制備64Cu標(biāo)記藥物，進(jìn)一步研究表明64Cu-CB-TE2A在體內(nèi)比64Cu-TETA更為穩(wěn)定[52]。Sprague等[53]制備了64Cu標(biāo)記的奧曲肽類似物64Cu-CB-TE2A-TOCA，95 ℃條件下反應(yīng)2 h，放化產(chǎn)率經(jīng)衰變校正后達(dá)95%，比活度188.7 TBq/g，放化純大于95%。并且和64Cu-TETA-TOCA進(jìn)行了比較研究。與AR42J細(xì)胞的受體結(jié)合實(shí)驗(yàn)表明，Cu-CB-TE2A-TOCA(Kd=1.7 nmol/L)和Cu-TETA-TOCA(Kd=0.7 nmol/L)的親和性基本相似。生物分布實(shí)驗(yàn)表明：64Cu-CB-TE2A-TOCA在血液和肝臟中的非特異性吸收更低，注藥4 h64Cu-TETA-TOCA在肝臟和血液中的攝取分別為Cu-CB-TE2A-TOCA的4.3倍和2.4倍，而64Cu-CB-TE2A-TOCA在腫瘤中的攝取是64Cu-TETA-TOCA的4.4倍。MicroPET顯像結(jié)果基本相似?？傊?，和64Cu-TETA-TOCA相比，64Cu-CB-TE2A-TOCA能夠在非靶組織快速清除，而在靶組織中有更高的攝取，是一個(gè)更適合用作PET顯像和靶向治療的放射性藥物。

3.3 64Cu-DOTA-TOC

Hanaoka等[54]用64Cu和DOTA-TOC在45 ℃反應(yīng)30 min制得64Cu-DOTA-TOC，標(biāo)記率大于95%。穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)表明：37 ℃下64Cu-DOTA-TOC在血清中孵育6 h，其放化純沒(méi)有明顯變化，但是在小鼠體內(nèi)其放化純和時(shí)間有關(guān)，1 h時(shí)通過(guò)HPLC分析其血液，放化純約為60%。生物分布實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：64Cu-DOTA-TOC在除腎臟以外的其它器官中的濃集都大于111In-DOTA-TOC，在腫瘤中有很高的濃集，6 h時(shí)瘤血比高達(dá)8.81±1.17，64Cu-DOTA-TOC在腫瘤中的濃集也大于64Cu-TETA-OC。荷U87MG瘤鼠的PET顯像表明，腫瘤的位置清晰可見(jiàn)，其顯像效果與18FDG和64Cu-TETA-OC相似。

4 86Y、111Inm、76Br標(biāo)記的奧曲肽類似物

4.1 86Y-DOTA-TOC

86Y在加速器上經(jīng)86Sr(p,n)86Y反應(yīng)生產(chǎn)，半衰期為14.7 h，β+分支比為33%(Emax=2.335 MeV)，66%為EC(Emax=1.603 MeV)。R?sch和F?ster等[55-56]制備了86Y-DOTA-TOC，并且和111In-DTPA-OC進(jìn)行了比較，研究結(jié)果表明：111In-DTPA-OC在轉(zhuǎn)移性良性腫瘤患者腫瘤部位的攝取偏低，而86Y-DOTA-TOC更能準(zhǔn)確顯示腫瘤部位。學(xué)者對(duì)86Y-DOTA-TOC的藥代動(dòng)力學(xué)和劑量學(xué)也進(jìn)行了大量的研究[57-60]。

4.2 111Inm-DTPA-OC

111Inm可應(yīng)用回旋加速器經(jīng)110Cd(p,n)110Inm反應(yīng)生產(chǎn)，也可以通過(guò)110Sn/110Inm發(fā)生器方便獲取，半衰期為1.15 h，β+分支比為62%(Emax=1.01 MeV)，38%為EC(Emax=2.26 MeV)。Lubberink等[61]制備了111Inm-DTPA-OC，放化產(chǎn)率為63%～68%，并在1例有胸部轉(zhuǎn)移的小腸癌患者身上顯像和111Inm-DTPA-OC進(jìn)行了比較。結(jié)果表明，111Inm-DTPA-OC PET顯像和111Inm-DTPA-OC SPECT相比，其空間分辨率高約3倍，定量效果也更為優(yōu)良，更適合用作顯像。但是111Inm半衰期較短，其體內(nèi)代謝動(dòng)力學(xué)研究?jī)H限于2 h以內(nèi)。

4.3 4-[76Br]溴苯甲酰奧曲肽和5-[76Br]溴-3-吡啶甲?；鶌W曲肽

76Br可以應(yīng)用加速器通過(guò)76Se(p,n)76Br反應(yīng)生產(chǎn)，半衰期為16.2 h，β+分支比為54.7%(Emax=3.941 MeV)，45.3%為EC。Yngve等[62]運(yùn)用微波反應(yīng)器采用4-[76Br]溴苯甲酸琥珀酰亞胺酯(N-succinimidyl 4-[76Br]bromobenzoate，76BrNHS)和5-[76Br]溴-3-吡啶羧酸琥珀酰亞胺酯(N-succinimidyl 5-[76Br]bromo-3-pyridinecarboxylate)與octreotide偶聯(lián)的方法制備了4-[76Br]溴苯甲酰奧曲肽(4-[76Br]bromobenzoyl-OC)和5-[76Br]溴-3-吡啶甲?；鶌W曲肽(5-[76Br]bromo-3-pyridinecarboxy-OC)，放化產(chǎn)率為50%～55%。但是和生長(zhǎng)抑素受體的結(jié)合實(shí)驗(yàn)結(jié)果很不理想，4-[76Br]bromobenzoyl-OC的親和性更低。

5 小 結(jié)

奧曲肽及其類似物與SSTR能夠高親和性和高特異性的結(jié)合，而SSTR在很多腫瘤細(xì)胞組織上有過(guò)表達(dá)。因此，應(yīng)用正電子核素標(biāo)記的奧曲肽及其類似物作為腫瘤示蹤劑，可對(duì)生長(zhǎng)抑素受體陽(yáng)性腫瘤進(jìn)行診斷與治療。由于金屬核素有易于標(biāo)記的優(yōu)點(diǎn)，所以對(duì)正電子金屬核素標(biāo)記的奧曲肽的研究最為廣泛，如86Y、64Cu和67/68Ga標(biāo)記的奧曲肽。18F是最常用的理想的PET顯像核素。但是18F標(biāo)記的奧曲肽類似物放化合成過(guò)程繁瑣、合成時(shí)間長(zhǎng)、放化產(chǎn)率較低，這在很大程度上影響臨床使用。目前研究開(kāi)發(fā)能夠快速、高效、方便的制備適合用做臨床常規(guī)使用的18F標(biāo)記的奧曲肽具有重要意義。

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