（天津醫(yī)科大學寶坻臨床學院天津 寶坻 301800）

動脈粥樣硬化（AS）是大多數(shù)心腦血管疾病發(fā)生的病理基礎。目前已得到公認的動脈粥樣硬化的主要危險因素有性別、年齡、血脂異常、吸煙、糖尿病等，低密度脂蛋白（LDL）作為血漿中膽固醇的主要載體，在諸多因素中,是唯一不需要其他危險因素協(xié)同而誘發(fā)動脈粥樣硬化的危險因素，是動脈粥樣硬化發(fā)生過程中的重要環(huán)節(jié)之一。近年來大量基礎及臨床研究資料顯示，LDL 在體內(nèi)被氧化修飾的氧化型低密度脂蛋白(OX-LDL)，其引發(fā)的一系列病理生理過程是導致AS 形成的關鍵,與冠脈綜合征患者病情嚴重程度密切相關[1]?，F(xiàn)將近年來國內(nèi)外OX-LDL的臨床價值綜述如下。

1 OX-LDL 的來源

體內(nèi)有多種機制導致脂蛋白發(fā)生氧化，血漿中OX-LDL 來源尚不明確。目前認為可能有兩種途徑，即金屬依賴性和金屬離子非依賴性反應。途徑有：1）細胞內(nèi)脂質(zhì)氧化后被轉移到LDL 上，引發(fā)鏈式反應，從而氧化LDL 中的脂質(zhì)。2）LDL 與細胞接觸二倍氧化。3）細胞生成如脂質(zhì)氧化酶之類的離子或因子，釋放至介質(zhì)內(nèi)而使LDL 氧化[2]。同時也有人認為OX-LDL 不是來源于金屬離子的氧化，可能是由動脈內(nèi)膜中與細胞相連的活性氧化酶引起。LDL 的氧化過程是一種自由基的鏈式連鎖反應，為3 個階段：遲滯階段、增殖階段、分解階段。

目前，對于LDL 被氧化的具體位置還沒有被證實，一般認為在體內(nèi)LDL 濃度升高、內(nèi)皮損傷等情況下。LDL 滲透進入動脈內(nèi)皮下開始被氧化。少量氧化LDL 可返流回外周血；或轉移的氧化位點與外周血中LDL 等脂蛋白受體結合。

2 OX-LDL 在動脈粥樣硬化形成中的病理生理作用

2.1 誘導血管內(nèi)皮細胞損傷 血管內(nèi)皮細胞覆蓋在血管腔內(nèi)表面，它的主要作用是維持血管結構和功能的完整性，同時參與調(diào)節(jié)凝血、炎癥過程中白細胞的黏附、血管的緊張性等。反應損傷學認為，動脈粥樣硬化始發(fā)于OX-LDL 所致的內(nèi)皮功能失調(diào)。研究顯示，OX-LDL 引起血管內(nèi)皮細胞功能障礙和內(nèi)皮細胞損傷這一作用是誘發(fā)動脈粥樣硬化發(fā)生的始動環(huán)節(jié)[3]。同時，OX-LDL 還可通過其細胞毒性作用直接損傷內(nèi)皮細胞。研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮細胞與OX-LDL 共培養(yǎng)24 h 后，其內(nèi)部參與細胞骨架構成的微絲有較明顯的破壞，分布紊亂[4]。增大內(nèi)皮細胞間隙和通透性，從而有利于致動脈粥樣硬化的脂質(zhì)顆粒和炎癥細胞更易滲透入內(nèi)皮下，加速了粥樣斑塊的形成。此作用可能是OX-LDL 導致動脈粥樣硬化形成的機制之一。

2.2 誘導單核細胞向內(nèi)皮下的趨化 OX-LDL 可以通過刺激諸多介導單核細胞上調(diào)內(nèi)皮細胞黏附的細胞因子的基因表達[5]。合成各種蛋白，形成相應的膜結構和細胞因子。如其可以刺激單核細胞趨化蛋白1 的表達,它是單核細胞向內(nèi)皮下趨化穿越的最重要的轉運蛋白。OX-LDL 還能促使內(nèi)皮細胞和血小板產(chǎn)生一種顆粒膜蛋白，它能在細胞激活的基礎上快速翻譯到細胞膜上，從而結合中性粒細胞和單核細胞。大量研究還證實，激活的內(nèi)皮細胞還可表達細胞間黏附分子和E 選擇素及趨化因子增多，使外周單核細胞和巨噬細胞等炎癥細胞趨化聚集到血管內(nèi)皮細胞，誘導炎癥反應和內(nèi)皮損傷，即為動脈粥樣硬化的初始階段。

2.3 誘導并參與形成泡沫細胞 由于表面的抗原決定簇的改變，OX-LDL 可以被巨噬細胞及血管平滑肌細胞表面的清道夫受體A1 識別結合[6]，而且OX-LDL能抵抗溶酶體酶和組織蛋白酶對它的降解，造成細胞內(nèi)脂質(zhì)大量聚集而轉變?yōu)榕菽毎?。巨噬細胞吞噬OX-LDL 后，由于OX-LDL 的細胞毒作用，可刺激巨噬細胞分泌產(chǎn)生一種特定的巨噬細胞集落刺激因子（M-CSF），負責介導巨噬細胞的激活、分泌、增殖、聚集、退化,并進一步轉變?yōu)榕菽毎?，OX-LDL 還可以作為一種抗原刺激機體產(chǎn)生抗體后與之結合形成循環(huán)免疫復合物，及誘導血管平滑肌細胞內(nèi)吞OX-LDL，使之形成平滑肌源性泡沫細胞[7]。亦可通過細胞膜上的LOX-1 受體攝取OX-LDL，形成泡沫細胞。

2.4 OX-LDL 與AS 斑塊不穩(wěn)定性 有報道指出，動脈粥樣硬化發(fā)展的后期，不穩(wěn)定斑塊破裂引發(fā)血栓形成，導致急性臨床事件的發(fā)生。斑塊內(nèi)蛋白酶活性升高，細胞凋亡增加在導致影響斑塊不穩(wěn)定中發(fā)揮了重要的作用。在動脈粥樣硬化斑塊特別是在不穩(wěn)定斑塊內(nèi)基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase MMPs)等蛋白水解酶的活性與正常動脈組織相比顯著升高，導致組成纖維帽的細胞外基質(zhì)降解，強度減小，從而導致斑塊纖維帽變薄易破裂。OX-LDL 在體外可以誘導人冠狀動脈平滑肌細胞表達MMP-1 和MMP-2。OX-LDL 還可以在誘導內(nèi)皮細胞表達。MMP-1 的同時抑制金屬蛋白酶組織抑制物1(tissue inhibitor of metal-loproteinase-1,TIMP-1)的表達。TIMP-1 是MMPs 的內(nèi)源性抑制劑，因此引起細胞基質(zhì)的降解，在影響斑塊穩(wěn)定性方面發(fā)揮作用。有研究證實，OX-LDL 誘導MMPs 表達的作用是植物血凝素樣OX-LDL 受體介導的[8]。同時還有學者認為，OX-LDL 具有抗AS 作用，即為AS 保護性因素[9-10]。OX-LDL 在動脈粥樣硬化形成中的作用，在各研究中有明顯差別，其原因與OX-LDL 復雜性有關。

2.5 OX-LDL 與抗動脈粥樣硬化 以往大量研究及文獻報道均證實OX-LDL 與致動脈粥樣硬化密切相關，是其獨立危險因素，但最近亦有文獻報道，口服耐量OX-LDL 能弱化早期和進展期動脈粥樣硬化，其效應機理已經(jīng)被確證?？诜髣┝康目乖瓡е驴乖禺怲 細胞的應答力降低或缺乏，而低劑量的抗原能誘導產(chǎn)生抗原特異的調(diào)節(jié)T 細胞。口服給予的抗原進入腸道相關淋巴組織后可激活T 細胞，使其遷移到炎癥部位，和口服抗原再次接觸而產(chǎn)生特異性免疫抑制效應。此發(fā)現(xiàn)使人們對OX-LDL 有了更深層次的認識，為臨床治療動脈粥樣硬化開辟了新途徑，有著廣泛的前景。

3 OX-LDL 水平檢測的臨床價值

3.1 有助于鑒別ACS 與非ACS 急性冠狀動脈綜合征（ACS）是心肌急性缺血的一組臨床表現(xiàn)，主要由于不穩(wěn)定斑塊糜爛、破裂而形成局部血栓，導致部分或全部血管堵塞[11]。研究顯示ACS 患者外周血OX-LDL 水平升高[12]，可能與AS 斑塊不穩(wěn)定性有關，有助于鑒別ACS 與非ACS。最新研究顯示，冠心病患者的OX-LDL 水平顯著增高，與病變的嚴重程度相關，而ACS 尤為顯著[13]。

3.2 與冠狀動脈病變嚴重程度有關 資料顯示:冠心病組OX-LDL 水平明顯高于非冠心病對照組。同時，研究中也注意到隨著冠心病患者冠狀動脈病變指數(shù)的增加，血漿OX-LDL 水平也逐漸升高。特別是，研究中進一步對冠狀動脈病變的狹窄程度分析時發(fā)現(xiàn)，患者冠狀動脈病變狹窄程度積分與血漿OX-LDL 水平之間一也存在良好的相關性。以上結果顯示，血漿OX-LDL 水平的高低與冠心病患者動脈粥樣硬化的嚴重程度有一定的相關性?？赡軐εR床診斷冠心病具有一定的預測價值[14]。Kayo 等報道，血漿中OX-LDL 水平的高低與急性心肌梗死時冠狀動脈粥樣斑塊的不穩(wěn)定性密切相關[15]。

3.3 與冠狀動脈再狹窄有關 研究發(fā)現(xiàn)，冠脈成形術前OX-LDL 抗體水平是發(fā)生再狹窄的獨立的危險因子，而獨立于傳統(tǒng)的冠心病危險因子包括年齡、性別、高血壓、高脂血癥、吸煙、體質(zhì)量指數(shù)及血清CRP 等。同時亦指出，OX-LDL 抗體水平再狹窄組在成形術1 周后，顯著升高近1 倍[16]。由于冠脈成形術與不穩(wěn)性心絞痛（UA）可能有相似的斑塊破裂的病理改變，，而使此次研究結果類似于對UA 人群的研究[17]。從而提示與OX-LDL 相關的免疫反應在再狹窄的發(fā)生機制中起重要作用。

4 展望

綜上所述，LDL 進入血管內(nèi)皮下后，被氧化成OX-LDL 從而引起內(nèi)皮細胞的損傷及單核細胞與內(nèi)皮細胞黏附，并使單核細胞向內(nèi)皮下趨化，進而導致巨噬細胞源性及平滑肌源性泡沫細胞的形成，又可引起MMP 的分泌及平滑肌細胞等的凋亡.影響斑塊的穩(wěn)定性。故OX-LDL 作為動脈粥樣硬化的獨立的危險因素，在動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮了重要的作用。同時通過抑制LDL 的氧化減少OX-LDL 的生成。及采取措施拮抗OX-LDL 的作用，有望成為抗動脈粥樣硬化及預防其并發(fā)癥的一條途徑。有關OX-LDL 水平高低與疾病的發(fā)展、預后的關系及具體檢測何位點更具臨床價值及測定方法的標準化等均是有待研究的課題。

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