李 陽(yáng)，路 逵，柯 軍(.姜堰市人民醫(yī)院腫瘤科，江蘇姜堰 5500;.江蘇省腫瘤醫(yī)院)

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，也是女性腫瘤患者死亡的主要原因[1]。晚期常發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，產(chǎn)生劇烈的疼痛，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。2001年1月-2011年7月，我院采用唑來(lái)膦酸聯(lián)合來(lái)曲唑用治療40例絕經(jīng)后乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者，療效較好，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 ①40例患者均為女性，年齡53-78歲、中位年齡59歲，自然絕經(jīng)或人工停經(jīng)時(shí)間大于半年，預(yù)計(jì)生存期大于3個(gè)月;②所有病例均經(jīng)病理或細(xì)胞學(xué)檢查確診為乳腺癌，其中浸潤(rùn)性小葉癌10例、浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌30例;③腫瘤原位免疫組化:雌激素受體(ER)和(或)孕激素受體(PR)陽(yáng)性或不明;④依靠臨床表現(xiàn)、X線攝片、CT、MRI或經(jīng)骨放射性核素計(jì)算機(jī)斷層攝影(ECT)等證實(shí)有骨轉(zhuǎn)移灶;⑤既往曾行手術(shù)、放療、化療，以及內(nèi)分泌治療。

1.2 治療方法 來(lái)曲唑(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H19991001)2.5mg，1次/d口服;唑來(lái)膦酸(國(guó)藥集團(tuán)國(guó)瑞藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20041955)4mg，加入生理鹽水100ml，靜滴15min以上。28天為一周期。同時(shí)給予支持對(duì)癥治療;每周期復(fù)查血尿常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)及心電圖。

1.3 療效評(píng)價(jià) 治療3個(gè)周期始評(píng)價(jià)療效。

1.3.1 止痛效果:根據(jù)WHO推薦主訴疼痛分級(jí)法分級(jí)。0級(jí)，無(wú)疼痛;Ⅰ級(jí)，輕度疼痛，可耐受，不需藥物止痛;Ⅱ級(jí)，疼痛不能忍受，一般鎮(zhèn)痛藥能奏效;Ⅲ級(jí)，疼痛劇烈，可伴自主神經(jīng)功能紊亂，需用麻醉藥物。止痛療效標(biāo)準(zhǔn):顯效，疼痛分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)下降2級(jí)者;有效，疼痛分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)下降1級(jí)者;無(wú)效，疼痛分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)無(wú)下降或上升者。總有效率=(顯效病例數(shù)+有效病例數(shù))/全部病例數(shù)。

1.3.2 骨轉(zhuǎn)移灶治療效果評(píng)價(jià):根據(jù)WHO關(guān)于轉(zhuǎn)移癌療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，采用X線片、CT、MRI或ECT檢查評(píng)定骨轉(zhuǎn)移病灶的治療效果。完全緩解(CR):原有病變完全消失，持續(xù)4周以上;部分緩解(PR):溶骨性病灶部分縮小，鈣化或腫瘤病變的密度減低，持續(xù)4周以上;穩(wěn)定(SD):病變無(wú)明顯變化;進(jìn)展(PD):原有病灶擴(kuò)大或有新病灶。總有效率=(CR病例數(shù)+PR病例數(shù))/全部病例數(shù)。

1.3.3 生存質(zhì)量改善評(píng)價(jià):治療結(jié)束半個(gè)月后采用卡氏(Karmofsky)評(píng)分[2]，較治療前高10分為生存質(zhì)量改善。

1.3.4 活動(dòng)能力評(píng)價(jià):活動(dòng)能力分為4級(jí):0級(jí)，活動(dòng)自如;Ⅰ級(jí)，活動(dòng)受限;Ⅱ級(jí)，活動(dòng)明顯受限;Ⅲ級(jí)，活動(dòng)嚴(yán)重受限。按ECOG(美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組)評(píng)分:顯效，活動(dòng)能力提高2級(jí)以上;有效，活動(dòng)能力提高1級(jí);無(wú)效，活動(dòng)能力未提高或減弱?？傆行?(顯效病例數(shù)+有效病例數(shù))/全部病例數(shù)。

1.3.5 不良反應(yīng):嚴(yán)格按照WHO抗癌藥物急性與亞急性毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)。

1.4 統(tǒng)計(jì)處理 采用SPSS 11.3統(tǒng)計(jì)軟件，行t檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 疼痛緩解情況 40例患者，疼痛由Ⅲ級(jí)降為Ⅰ級(jí)7例，Ⅱ級(jí)降為0級(jí)7例，Ⅲ級(jí)降為Ⅱ級(jí)4例，Ⅱ級(jí)降為Ⅰ級(jí)12例，Ⅰ級(jí)降為0級(jí)6例;顯效14例、有效22例、無(wú)效4例，總有效率為90.00%。

2.2 骨轉(zhuǎn)移灶療效 治療后CR 4例，PR 17例，SD 16例，PD 3例，總有效率為52.5%。

2.3 生存質(zhì)量改善情況 治療前卡氏評(píng)分為(53.42±4.26)分，治療后為(88.16±6.83)分，治療后的卡氏評(píng)分明顯高于治療前，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，說(shuō)明治療后患者的生活質(zhì)量顯著提高。

2.4 活動(dòng)能力改善情況 40例患者中，活動(dòng)能力改善由Ⅲ級(jí)提高為Ⅰ級(jí)4例，Ⅱ級(jí)提高為0級(jí)10例，Ⅲ級(jí)提高為Ⅱ級(jí)3例，Ⅱ級(jí)提高為Ⅰ級(jí)5例，Ⅰ級(jí)提高為0級(jí)9例;顯效14例，有效17例，無(wú)效9例，總有效率為77.50%。

2.5 不良反應(yīng) 主要不良反應(yīng)為發(fā)熱2例、骨關(guān)節(jié)痛1例、乏力1例、肝功能輕度異常1例、頭痛2例、食欲不振1例，部分患者需對(duì)癥處理，但均未停藥，繼續(xù)用藥上述不良反應(yīng)無(wú)加重。40例患者未見嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3 討論

骨是惡性腫瘤晚期轉(zhuǎn)移最常累及的器官，乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生率非常高。骨轉(zhuǎn)移多以溶骨性破壞為主，主要表現(xiàn)為骨痛、功能障礙、病理性骨折、脊椎壓迫，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。有報(bào)道，至少25%-80%的癌癥患者死后尸解發(fā)現(xiàn)存在骨轉(zhuǎn)移，其中有近一半的患者在臨床上出現(xiàn)疼痛甚至骨折，增加患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)[3]。骨轉(zhuǎn)移劇烈疼痛的機(jī)制可能為:①腫瘤細(xì)胞或附近炎癥細(xì)胞分泌前列腺素、白介素-1、腫瘤壞死因子等致痛性介質(zhì)，刺激末梢神經(jīng);②腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)至骨膜及周圍軟組織;③惡性腫瘤細(xì)胞和宿主細(xì)胞分泌的某些體液因子刺激破骨細(xì)胞，使溶骨過(guò)程加強(qiáng)，打破了骨吸收與骨形成之間的平衡，造成骨質(zhì)破壞[4]。

唑來(lái)膦酸屬于第三代二膦酸鹽類藥物，是第一個(gè)被批準(zhǔn)用于治療各種腫瘤骨轉(zhuǎn)移相關(guān)并發(fā)癥的雙膦酸鹽，也是目前公認(rèn)的治療骨轉(zhuǎn)移的有效藥物，其生物活性已被臨床前試驗(yàn)證實(shí)是至今已發(fā)現(xiàn)的藥物中抗骨吸收能力最強(qiáng)的，臨床適應(yīng)證為惡性腫瘤溶骨性骨轉(zhuǎn)移引起的骨痛及高鈣血癥。唑來(lái)膦酸的作用機(jī)制為:①抑制甲醛戊酸生物合成通路，抑制焦膦酸法尼脂合成酶活性，從而更有效地抑制破骨細(xì)胞對(duì)骨的破壞，誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡;②降低血清鈣和磷的水平，增加尿鈣和磷的排泄，使腫瘤相關(guān)高鈣血癥患者血鈣恢復(fù)正常;③影響成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞之間信號(hào)傳遞，抑制破骨細(xì)胞溶骨性;④還可通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡或抑制血管生長(zhǎng)，直接影響腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)[5]。

絕經(jīng)前，雌激素主要由卵巢產(chǎn)生，絕經(jīng)后婦女的雌激素主要由腎上腺皮質(zhì)(還有脂肪、肌肉、肝臟)產(chǎn)生的雄激素經(jīng)芳香化酶轉(zhuǎn)化而來(lái)[6]。因此，對(duì)于絕經(jīng)后婦女，可通過(guò)抑制芳香化酶的活性減少體內(nèi)的雌激素，達(dá)到治療乳腺癌的目的[7]。來(lái)曲唑是第三代芳香化酶抑制劑，可通過(guò)抑制外周和腫瘤組織中的芳香化酶，有效降低血漿雌激素水平，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。

本研究結(jié)果顯示，應(yīng)用唑來(lái)膦酸聯(lián)合來(lái)曲唑治療絕經(jīng)后乳腺癌骨轉(zhuǎn)移，疼痛緩解總有效率為90.00%、骨轉(zhuǎn)移病灶治療總有效率為52.5%、活動(dòng)能力改善總有效率為77.50%，患者生存質(zhì)量提高，癥狀明顯改善，療效較好。使用過(guò)程中未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，均為一過(guò)性，不需特殊處理均能恢復(fù)，且未發(fā)現(xiàn)對(duì)重要臟器有明顯影響。綜上所述，來(lái)曲唑聯(lián)合唑來(lái)膦酸治療絕經(jīng)后乳腺癌骨轉(zhuǎn)移有較高的有效率和安全性，不良反應(yīng)輕，能很大程度的減輕病人的痛苦，值得臨床推廣使用。

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