覃小艷，徐 智，陳軍寶，龔 權 (長江大學醫(yī)學院，湖北 荊州 434023)

姜黃素藥學研究進展

覃小艷，徐 智，陳軍寶，龔 權 (長江大學醫(yī)學院，湖北 荊州 434023)

姜黃素(curcumin，CUR)是從姜科姜黃素屬姜黃、莪術、郁金等植物中提取的一種能溶于有機溶劑的多酚類化合物，其酚羥基及二酮化學結構決定了其在體內(nèi)吸收率低和代謝快的特性。CUR具有抗炎、抗氧化、清除自由基、抗腫瘤等藥理作用。實驗表明CUR小劑量時未見任何不良反應，大劑量時有明顯的毒性作用。研究表明不僅CUR本身具有潛在毒性作用，構效關系改變亦具有毒性。介紹了姜黃素的理化性質、代謝過程和藥理作用，主要綜述了姜黃素的毒性作用研究進展，期待能為CUR在臨床應用研究提供新思路。

姜黃素；酚類化合物；藥理作用；毒性作用

姜黃素(curcumin，CUR)是一種多酚化合物，多產(chǎn)于日本、印度、中國等熱帶和亞熱帶國家。它在自然界中有多種不同結構，主要是由姜黃I(約77%)、姜黃II(約13%)、姜黃III(約7%)組成。研究發(fā)現(xiàn)CUR具有抗炎、抗氧化、清除自由基、抗腫瘤等多種藥理作用。目前CUR臨床應用較多，既可以當藥物使用，又可以作為調味劑、防腐劑和著色劑。CUR在醫(yī)藥上具有芳香興奮和通氣作用，中國傳統(tǒng)醫(yī)學認為姜黃素有治療胸肋刺痛、風濕肩臂疼痛、閉經(jīng)、行氣、驅蟲、散風活血、通經(jīng)止痛等作用，可用來治療伴有鼻炎、腹痛和黃疸等疾病，而CUR細胞毒性、基因毒性、光毒性等潛在毒性作用在臨床中也不容忽視。

1 姜黃素的理化性質

CUR是一種黃色粉末，不溶于水，可溶于甲醇、二甲基亞砜、丙酮等有機溶劑，用分子光譜光度法測量其在甲醇中的最大吸收波長為430nm，在丙酮中為415～420nm。其熔點是183℃，分子量為368.37g/mol，生物半衰期約為1.45h[1]。CUR在強堿性水溶液中穩(wěn)定性增加,在強酸性環(huán)境中降解極度緩慢，其主要代謝產(chǎn)物四氫大麻酚在中性和堿性環(huán)境中比較穩(wěn)定，但仍有抗氧化活性[2]。

2 姜黃素的代謝過程

在過去的30年中已有大量研究發(fā)現(xiàn)CUR在體內(nèi)吸收率低，新陳代謝快，此種特性嚴重縮減CUR生物利用度[1-3]。Ma等[4]認為，CUR的不同形態(tài)，如多聚微粒姜黃素、脂質體姜黃素等，可以提高其半衰期。有研究[5]表明，CUR分子結構中的酚羥基通過共價鍵連接配體形成生物配合物，提高對細胞膜的通透性，可增加CUR的生物利用度。Ireson等[6]研究CUR在人和小鼠肝腸中的代謝情況，發(fā)現(xiàn)它在肝、腸的線粒體中轉化為姜黃素葡萄糖苷酸，而在細胞質中代謝為硫酸化姜黃素、四氫姜黃素以及六氫姜黃素。此代謝產(chǎn)物大多經(jīng)糞便排出體外，尿液中含量很少。

3 姜黃素的藥理作用

近年來學者對CUR抗腫瘤、抗炎、抗氧化、免疫抑制的作用進行研究，發(fā)現(xiàn)它能調節(jié)不同的轉錄因子、細胞因子、生長因子、激酶等[7-8]。CUR可以通過抑制誘變物的代謝活化、抑制環(huán)氧合酶、抗氧化損傷、誘導腫瘤細胞分化、誘導腫瘤細胞凋亡、抑制腫瘤的侵襲和轉移[9]等多種機制控制腫瘤發(fā)展，CUR對各種炎癥均有抗炎作用，CUR可抑制肺泡炎性細胞的促炎因子 TNF- a、IL-1β和 IL- 8 產(chǎn)生,可通過抑制炎癥細胞和炎癥介質的產(chǎn)生發(fā)揮抗炎作用[10]。有大量研究表明CUR是通過抑制淋巴細胞、單核-巨噬細胞[11]、自然殺傷細胞[12]等的生成與改變對 TNF/TRAIL[13]和白介素受體[14]表達和活化的作用等途徑發(fā)揮其免疫抑制作用。

4 姜黃素在體內(nèi)最大耐受量的研究

CUR在人體內(nèi)具有良好的耐受性。李然等[15]實驗結果表明，給予雌雄大小鼠各12.0g/kg的CUR，觀察14d，未見大小鼠死亡，可以認為CUR經(jīng)口最大耐受量超過12.0g/kg。李慶等[16]研究顯示CUR對小鼠的急性經(jīng)口 LD50> 21500mg/kg。在急性毒性研究中[17]，使用大白鼠和瑞士白化小白鼠口服固體脂質姜黃素顆粒，發(fā)現(xiàn)LD50超過2000mg/kg。進而分別對雄雌小鼠觀察了90d，發(fā)現(xiàn)小鼠顏色、外形、pH值、比重、酮含量、膽紅素、白細胞,膿細胞、上皮細胞、硫胺鈉(TPP)等值并沒有表現(xiàn)出任何統(tǒng)計學差異。

5 姜黃素的毒性作用研究

國內(nèi)外大量研究表明，治療劑量的CUR有抗腫瘤、抗炎、抗氧化、免疫抑制等作用，大劑量或長期用藥具有潛在毒性，相繼報道CUR有細胞毒性、遺傳毒性、抗基因毒性、光毒性及皮膚毒性。

5.1姜黃素細胞毒性

近些年來有關CUR的細胞毒性作用已有不少報道。CUR廣泛的細胞毒作用是其抗腫瘤作用的一個主要方面 ,但是其機制尚未完全清楚。研究發(fā)現(xiàn)在體外，CUR對乳腺、肝臟、腎臟、骨髓、口腸上皮和皮膚等各種組織來源的細胞株均有細胞毒性作用。曹軍等[18]在對人胚腎293細胞具有細胞毒性研究中，用MTT法測定不同時間點CUR對293細胞的細胞毒性，隨CUR濃度的增加，細胞存活率逐漸下降，呈明顯的量效關系；且給藥時間越長，細胞的生長抑制率也越大，呈時間依賴性，提示CUR對293細胞具有時間和劑量依賴關系的細胞毒性作用。實驗結果表明CUR的細胞毒性是由超氧化物的陰離子的增加造成的。王牧等[19]進行了CCK-8實驗后用AFM探測細胞，測定CUR對肝癌 HepG2細胞生長增殖的影響。實驗結果表明，CUR可明顯抑制肝癌HepG2細胞的生長，細胞存活率與CUR的作用時間和作用濃度呈明顯的依賴關系。

5.2姜黃素的基因毒性

Cao等[20]實驗表明CUR是從核基因組(nDNA)和線粒體基因組(mtDNA)兩方面誘導DNA損傷，而對mtDNA損傷范圍比nDNA損傷范圍廣。低劑量CUR不會導致DNA損傷，并且致癌試驗中表明其發(fā)揮著抗氧化作用，而在高劑量時可導致氧化應激及DNA損傷，其機制是CUR的高水平氧化活性及脂質過氧化物的產(chǎn)生。另有研究[21]通過HepG2細胞中微核結構研究了CUR的基因毒性，實驗證明CUR在低劑量(2mg/ml)時HepG2細胞中微核結構出現(xiàn)的頻數(shù)并未增加，更高劑量(8mg/ml)時可顯著增加，這表明CUR在低劑量時具有抗基因毒性作用，而高劑量時CUR本身具有遺傳毒性，此結果提示：CUR濃度決定了其具有抗基因毒性及遺傳毒性的雙向作用。1993年國際毒理學研究發(fā)現(xiàn)CUR會引起CHO細胞明顯的姐妹染色單體交換(有S9存在的條件下)和染色體畸酶類的激化變(無S9)，但對傷寒沙門菌屬TA100、TA1535、TA1537、TA98菌均沒有致突變作用。另外新鮮的姜黃根莖提取物可有使染色體斷裂和畸變作用。

5.3姜黃素的其它毒性

CUR還具有其他的毒性作用。早在1987年報道有人接觸CUR后出現(xiàn)皮膚毒性。Tonnesen[22]于1987年發(fā)現(xiàn)低濃度(0.68-13.5μmol/L)CUR即對傷寒沙門菌(S.typhimurium)和大腸埃希菌(E.coli)有光毒性作用。Dahl[23]于1989年發(fā)現(xiàn)CUR對大鼠嗜堿性白細胞有光毒性作用，而且CUR的光化學作用產(chǎn)生單線氧，是氧依賴性的光毒作用,對于CUR的光毒性，在有氧的條件下，革蘭陽性菌比革蘭陰性菌更敏感，其機制可能是產(chǎn)生了過氧化氫。

5.4姜黃素分子結構改變引起的毒性作用

CUR兩個鄰甲基化的酚羥基和一個β-二酮基團結構特性決定其多種生物活性[2]，與其毒性作用也高度相關[24]。在CUR的亞甲基引入1 個糖基后所形成的化合物有明顯的抗菌作用。而在原分子式的兩個酚羥基及亞甲基分別引入一個甲基后所形成的化合物具有細胞毒活性，但活性范圍比較窄，經(jīng)檢測只對骨癌(HOS)、卵巢癌(1A9)、惡性膠質瘤(U 87 MG)等細胞株有活性，在亞甲基上再引入1個取代基則細胞毒活性大幅度下降[25]。臨床通過了解此種藥物的構效關系，不僅有利于更深入認識CUR的作用，而且在研究開發(fā)新藥物方面具有重要意義。

有學者[26]研究發(fā)現(xiàn)，CUR與 NH2NH2 縮合形成的化合物對鼻咽癌耐藥株( KB VIN)、肺癌(A549)、盲腸癌(HCT 8)、腎癌(CAKI 1)、黑素瘤(SK MEl 2) 、惡性膠質瘤 (U 87 MG) 、骨癌 ( HOS)、前列腺癌(PC 3，LNCaP)、乳腺癌(MCF 7)、卵巢癌(1A9)及肝癌(Hep G2)等細胞株都有明顯的抑制活性作用，顯示出廣泛的細胞毒活性。將CUR的酚羥基用氟原子替代所得化合物對許多腫瘤細胞亦有細胞毒作用。另有研究學者認為CUR在體外對人胃癌細胞系80-3(MGC80-3)、人肝癌細胞系7402(Bel7402)、人紅白血病細胞株K 562/ ADM等均有明顯的殺傷作用，并可誘導細胞凋亡，其機制有待進一步研究。

綜上所述，CUR是一種天然藥物，作用廣泛，機體的耐受量大，是一種相對安全并且有效的具有抗癌、抗炎、抗氧化等多種藥理活性的藥物，但仍有不少的研究表明CUR有潛在的毒性作用，包括細胞毒性、基因毒性、光毒性等。CUR具有抑制腫瘤侵襲與轉移作用，因此有可能成為一種具有臨床應用價值的抗腫瘤侵襲與轉移的藥物。另外有報道CUR對多種害蟲和病菌具有明顯的驅避、 拒食、 熏蒸、生長抑制和殺菌等生物活性,在防治農(nóng)業(yè)病蟲害和儲糧驅蟲方面有一定的應用前景。目前CUR已有不同劑型，期待能為臨床應用提供更多的選擇。

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10.3969/j.issn.1673-1409(R).2012.07.035

R961

A

1673-1409(2012)07-R077-04

2012-04-21

湖北省衛(wèi)生廳青年科技人才項目(QJX2010-29)

覃小艷(1988-)，女，湖北襄陽人，主要從事免疫性肝損傷研究工作；通訊作者：龔權，Email：Gongquan168@yahoo.com.cn。

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