高 娜綜述，吳 濤審校

(1.大連醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院婦產(chǎn)科，遼寧大連116011;2.大連醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院腫瘤科，遼寧大連116027)

TGF-β在卵巢癌中作用的研究進展

高 娜1綜述，吳 濤2審校

(1.大連醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院婦產(chǎn)科，遼寧大連116011;2.大連醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院腫瘤科，遼寧大連116027)

體內(nèi)體外實驗研究結(jié)果顯示TGF-β信號通路作為腫瘤抑制基因，在人類卵巢癌中常常發(fā)生遺傳突變和表觀遺傳修飾而失活，喪失對腫瘤細胞的生長抑制作用，反過來卵巢癌細胞分泌TGF-β增加，通過多種機制促進侵襲和轉(zhuǎn)移。針對TGF-β及其信號通路相關分子，大量的靶向治療藥物逐漸被開發(fā)應用，在不久的將來，抗TGF-β治療將成為眾多腫瘤治療新方案之一。本文就TGF-β信號通路與卵巢癌發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移的關系進行綜述。

卵巢腫瘤;轉(zhuǎn)化生長因子;Smads;轉(zhuǎn)移;腫瘤抑制基因

卵巢癌是婦科三大惡性腫瘤之一，死亡率居首位，發(fā)病隱匿，缺乏有效的篩查手段，往往發(fā)現(xiàn)時已是晚期，多年來晚期卵巢癌生存率一直徘徊在30%以下，如果卵巢癌能夠早期發(fā)現(xiàn)并治療，其生存率可以提高到70～90%［1］。為尋求有效的診斷和治療方案，卵巢癌發(fā)生、發(fā)展的機制一直是婦科腫瘤基礎與臨床研究探索的重點。

轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth factor-β， TGF-β)屬于TGF-β生長因子超家族，是一類功能復雜的細胞因子。因為在體外實驗中能夠誘導成纖維細胞的轉(zhuǎn)化而被發(fā)現(xiàn)，隨后的研究發(fā)現(xiàn)TGF-β通過自分泌/旁分泌途徑廣泛參與胚胎發(fā)育及機體的各種病理生理過程，對多種組織細胞的增殖、分化和細胞活化有重要調(diào)節(jié)作用。通常TGF-β對正常上皮細胞發(fā)揮生長抑制作用，但在腫瘤的發(fā)展中扮演著雙重角色:早期對多種腫瘤細胞起著生長抑制的作用，而在晚期腫瘤細胞則表現(xiàn)出耐受TGF-β的生長抑制作用，分泌更多的TGF-β促進腫瘤的發(fā)展及轉(zhuǎn)移。本文就TGF-β在卵巢癌發(fā)生和侵襲、轉(zhuǎn)移方面的研究進展做一綜述。

1 TGF-β信號轉(zhuǎn)導通路

TGF-β是以大分子無活性的蛋白前體形式由正常細胞和轉(zhuǎn)化細胞分泌的，需激活后才能發(fā)揮其生物學活性。TGF-β信號從細胞膜傳入細胞核，經(jīng)歷配體-受體-細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導分子-基因表達-細胞生長抑制、分化或凋亡組成的信號轉(zhuǎn)導通路。

1.1 TGF-β及其受體家族

哺乳動物組織中存在3種TGF-β亞型:TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3，其中TGF-β1最為重要。TGF-β受體(transforming growth factorβ receptor，TβR)有3種形式，即 TβRⅠ、TβRⅡ、TβRⅢ型。TβRⅠ和TβRⅡ是跨膜絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，可通過磷酸化轉(zhuǎn)錄因子Smad蛋白啟動胞內(nèi)信號傳導。一般認為，TGF-β首先直接與TβRⅡ結(jié)合，后者再磷酸化Ⅰ型受體近膜GS區(qū)的絲-蘇氨酸殘基，激活TβRⅠ，形成TβRⅡ-TGF-β-TβRⅠ三聚體復合物。

1.2 Smads家族與TGF-β信號轉(zhuǎn)導通路

Smads蛋白家族是把TGF-β與其受體結(jié)合后產(chǎn)生的信號從胞質(zhì)傳導到細胞核內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導分子。在哺乳類中共發(fā)現(xiàn)了8種不同的Smads蛋白，按其功能可分為3類:(1)受體活化型Smads，包括Smad2和Smad3;(2)共同中介型Smads，在人類只有Smad4，活化的Smad2和Smad3對Smad4具有高度親和力，可迅速形成Smad2/3-4功能型三聚體復合物，該復合物由胞漿易位至細胞核內(nèi)，調(diào)控靶基因的轉(zhuǎn)錄;(3)抑制型Smads，包括Smad6和Smad7。Smad7可通過與I型受體競爭結(jié)合，阻止Smad2和Smad3的磷酸化和Smad2/3-4異源復合物的形成，對TGF-β信號通路進行負調(diào)控，也可以促進Smad2和Smad3的降解。

另外，除Smads通路外，TGF-β還可以激活其它細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導通路，包括MAPKs，PI3K，Ras超家族小GTP酶類等［2］。這些替代通路通常發(fā)揮調(diào)節(jié)Smad通路、介導其它細胞因子的信號傳導作用［3］。

2 TGF-β與卵巢癌的發(fā)生、發(fā)展

2.1 基因突變

TGF-β信號通路相關的2種受體和3種Smads蛋白編碼基因存在多種突變，這些突變與腫瘤發(fā)生相關，同時配體表達調(diào)節(jié)異常在腫瘤中也常見。多數(shù)卵巢腫瘤起源于卵巢表面的單層上皮——生發(fā)上皮，TGF-β對正常卵巢生發(fā)上皮具有生長抑制作用，卵巢癌中TGF-β基因突變或表達改變比較常見，這些突變或改變影響了TGF-β信號通路活性，使腫瘤細胞喪失對TGF-β生長抑制作用的反應性，被認為是卵巢腫瘤發(fā)生和進展的部分機制。

2.1.1 TGF-β受體突變

TβRII基因激酶編碼部分包含特殊的短小核苷酸重復序列(多聚腺嘌呤片段)，這部分序列常常發(fā)生DNA復制錯誤，產(chǎn)生突變型受體，導致腫瘤發(fā)生，也稱作微衛(wèi)星不穩(wěn)定性。這種類型突變常發(fā)生于腺瘤向腺癌轉(zhuǎn)化過程中，常見于結(jié)腸癌。Manderson等［4］研究發(fā)現(xiàn)卵巢癌標本TβRII基因多聚腺嘌呤片段存在10 bp的缺失突變。Antony ML等［5］對38例人類卵巢癌組織標本進行分析，22%病例存在TβRII第3外顯子多聚腺嘌呤片段缺失。TβRI基因也常發(fā)生移碼或缺失突變，上述研究中同時發(fā)現(xiàn)27%的病例TβRⅠ基因第1外顯子存在45 bp的核苷酸缺失。Wang D等［6］對32例卵巢癌標本進行研究，發(fā)現(xiàn)10例(31.3%)TβRI基因第5外顯子第276～277密碼子存在移碼突變，這種突變可能導致TβRI和P53蛋白表達減少或缺失。

2.1.2 Smad基因突變

Smad基因編碼的蛋白質(zhì)分子進化上由保守的氨基(N)端(MH1)和羧基(C)端(MH2)結(jié)構(gòu)域及中間富含脯氨酸的高變連接區(qū)組成。MH1主要參與細胞內(nèi)定位、DNA結(jié)合及蛋白之間的相互作用，連接區(qū)主要是接受其它信號激酶的磷酸化作用，而MH2則是主要的蛋白之間相互作用結(jié)構(gòu)域。Smads家族成員結(jié)構(gòu)上的相似性主要集中在MH1和MH2結(jié)構(gòu)域。

目前研究表明，Smads發(fā)生缺失、錯義、無義等基因突變主要集中在MH2結(jié)構(gòu)域，在Samds家族中，只有Smad2和Smad4的基因突變在人類腫瘤中被證實，而且已被確定為腫瘤抑制基因。

Smad2基因單獨MH2結(jié)構(gòu)域中點突變首先是在結(jié)直腸癌中明確的，抑制Smad2磷酸化，同時抑制Smad2和Smad3的轉(zhuǎn)錄活性。另外多個MH1和MH2結(jié)構(gòu)域的點突變可以導致蛋白不穩(wěn)定性，導致突變體Smad2蛋白迅速被降解，從而中斷正常的信號傳導［7］。如果沒有Smad2，細胞就能逃避TGF-β調(diào)節(jié)的生長抑制而發(fā)生癌變。目前對包括卵巢癌的多種腫瘤研究中，均未發(fā)現(xiàn) Smad3基因突變［8］。Wang D等［6］研究發(fā)現(xiàn)37.5%(12/32)卵巢癌標本Smad2基因第4外顯子突變，第2內(nèi)含子多聚嘧啶區(qū)2 bp片段缺失。Lassus H等［9］對64例漿液性卵巢癌和9例粘液性卵巢癌進行分析，發(fā)現(xiàn)59%漿液性癌和11%粘液性癌染色體18q12.3-q23存在等位基因缺失，免疫組化檢測發(fā)現(xiàn)28%的漿液性卵巢癌Smad4和Smad2蛋白表達缺失。Antony ML等［5］在卵巢癌標本中沒有檢測到Smad2和Smad4的基因突變，但38例卵巢癌中卻有8例表現(xiàn)Smad4蛋白表達缺失，同時Smad2和Smad3蛋白表達正常;Smad4蛋白缺失導致Smads蛋白DNA結(jié)合能力下降，最終調(diào)節(jié)卵巢癌下游靶基因的表達改變。

2.2 表觀遺傳修飾

基因的表達不僅取決于基因本身，還取決于不改變基因序列的表觀遺傳修飾(epigenetic modification)。DNA甲基化和組蛋白修飾是表觀遺傳修飾的主要方式。正常的DNA甲基化對于維持機體的正常功能是必需的，異常的甲基化則會引發(fā)疾病甚至腫瘤的發(fā)生。在人類腫瘤細胞株中發(fā)現(xiàn)許多腫瘤相關基因5’端啟動子區(qū)的CpG島發(fā)生了高甲基化，或是重復序列如衛(wèi)星DNA的甲基化程度降低。乙?；墙M蛋白修飾的重要方式，對于維持組蛋白的功能和DNA的轉(zhuǎn)錄是必需的。組蛋白乙酰化的失衡將引起相應的染色體結(jié)構(gòu)和基因轉(zhuǎn)錄水平的改變，并影響細胞周期、分化及凋亡，可導致腫瘤的發(fā)生。但DNA甲基化和組蛋白的乙酰化是可逆的，這為腫瘤的治療提供了樂觀的前景。

有研究顯示卵巢癌中腫瘤抑制基因被沉默［10］，因此推測卵巢癌中TGF-β信號通路可能被表觀遺傳修飾破壞。兩種卵巢癌細胞系OVCAR-3和ES-2，經(jīng)化療藥物作用后進行全基因組甲基化作用差異分析，篩選出的基因中 TGF-β1是最常見的，ES-2表現(xiàn)啟動子整體甲基化，OVCAR-3則是部分甲基化，化學藥物可以逆轉(zhuǎn)TGF-β1基因沉默。60.5%(23/38)的卵巢癌和27.8%(5/18)的交界性卵巢腫瘤標本可以檢測到TGF-β1甲基化，而正常卵巢組織中檢測不到［11］。為了解釋卵巢癌中DNA甲基化的生物學與臨床關聯(lián)性，Matsumura N等［12］對39個細胞系及17例原代培養(yǎng)標本進行芯片分析，分為加或不加DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑處理。在不加DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑處理組，檢測43個候選基因，均發(fā)現(xiàn)甲基化作用，這些基因中多與TGF-beta信號通路相關，經(jīng)DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑處理后，TGF-beta信號通路活性增強，這43個基因與TGF-β信號通路活性顯著相關，且按年齡分層有顯著差異，提示隨著年齡增加的表觀遺傳修飾積累與卵巢癌發(fā)生相關。更多關注表觀遺傳修飾的作用，將有助于人們對腫瘤抑制基因TGF-β的深入了解。

3 TGF-β與卵巢癌的侵襲轉(zhuǎn)移

3.1 TGF-β對卵巢癌侵襲轉(zhuǎn)移的促進作用

正常卵巢上皮(生發(fā)上皮)細胞和間質(zhì)均表達TGF-β3種亞型和TβRII，TGF-β對正常卵巢上皮具有生長抑制作用，防止過度增生。人類上皮性卵巢癌來源于卵巢生發(fā)上皮，主要是上皮成分表達TGF-β1，TGF-β2，TGF-β3和TβRII，卵巢癌間質(zhì)成分僅有很少量或者沒有表達［13-14］。TGF-β作為抑制增殖的細胞因子，卻在多種人類腫瘤或腫瘤細胞系中表達增高，在親本細胞(正常卵巢上皮細胞)和轉(zhuǎn)化細胞(卵巢癌細胞)中發(fā)揮的作用不同，卵巢癌細胞對TGF-β的抗增殖作用喪失反應性，而同時TGF-β卻可以促進晚期卵巢癌細胞轉(zhuǎn)移和上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，其機制不清楚［10］。

晚期卵巢癌患者血清中TGF-β水平顯著高于正常對照組［15］。腹膜轉(zhuǎn)移是晚期卵巢癌最常見的轉(zhuǎn)移途徑，也是很重要的預后因素，研究發(fā)現(xiàn)相對于原發(fā)病灶，人類卵巢癌腹膜轉(zhuǎn)移灶的TGF-β信號通路活性更強，TβRⅡ和磷酸化的Smad2表達均上調(diào)。經(jīng)重組TGF-β1處理，鼠卵巢癌細胞系HM-1侵襲能力增強，應用TGF-β通路抑制劑A-83-01處理后，細胞運動能力及吸附能力均被抑制［16］。體外培養(yǎng)7種卵巢癌細胞系DOV-13、OVCA420、429、432、433、OVCA10和OVCA208，經(jīng)TGF-beta處理后，7種細胞的侵襲能力均顯著增加，OVCA420、433和DOV-13細胞 MMP的表達增加，MMP抑制劑GI12947可中和這種侵襲促進作用。TGF-β對卵巢癌細胞的運動能力沒有影響，只增加DOV-13的粘附作用［17-18］。經(jīng)腺病毒載體轉(zhuǎn)染重組TGF-β1 cDNA，編碼有生物活性的TGF-β1分子，可以恢復卵巢癌細胞系OVCAR3的TGF-β1自分泌生長抑制回路，發(fā)揮體外生長抑制作用;而且體外轉(zhuǎn)染細胞喪失了裸鼠體內(nèi)致瘤性［19］。

3.2 促進侵襲轉(zhuǎn)移的機制

TGF-β通過一系列的細胞機制促進惡性腫瘤細胞的侵襲轉(zhuǎn)移，包括癌細胞本身和細胞外基質(zhì)，成纖維細胞、免疫細胞及血管內(nèi)皮細胞等腫瘤間質(zhì)細胞。TGF-β通過降調(diào)節(jié)上皮性分子標記EMTE-鈣粘蛋白(E-cadherin)、特異性角蛋白和ZO-1的表達，上調(diào)間質(zhì)標記分子纖連蛋白及其降解產(chǎn)物、α-平滑肌肌動蛋白及波形蛋白等，誘導上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelialmesenchymal transition，EMT)［17，20-21］，創(chuàng)造有利于腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的細胞外基質(zhì)，TGF-β誘導MMP2、MMP9的表達，促進基底膜的降解［22］，抑制腫瘤細胞表面T細胞識別或者活化相關分子表達，抑制T免疫應答，促進腫瘤細胞逃避免疫監(jiān)視作用［23］，TGF-β間接誘導VEGF的表達，促進腫瘤血管形成。

4 展望

針對TGF-β及其信號通路相關分子，大量的靶向治療藥物逐漸被開發(fā)應用。TβRI/ALK5激酶特異性抑制劑，克服了早期同類藥物特異性差的問題，已進入Ⅰ期臨床試驗［24-25］。相對于激酶抑制劑，抗TβRII中和抗體在動物實驗中顯示了更好療效，并且沒有明顯的副作用，抗Smad制劑正在研發(fā)中，可能會有更好的應用前景［8］。針對TGF-β2的反義寡核苷酸制劑AP 12009已經(jīng)被批準用于腦神經(jīng)膠質(zhì)瘤的臨床治療，在Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗中對復發(fā)性神經(jīng)膠質(zhì)瘤的療效優(yōu)于化學治療方案，目前正在進行胰腺癌和惡性黑色素瘤的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗［26-27］。期待新的靶向藥物也早日應用于卵巢癌的治療。在不久的將來，抗TGF-β治療將成為眾多腫瘤治療新方案之一，為人類最終攻克腫瘤做出貢獻。

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Actions of TGF-β in human ovarian cancer

GAO Na1，WU Tao2
(1.Departmen of Obsteterics and Gynecology，the First Affiliated Hospital of Dalian Medical University，Dalian 116011，China;2.Department of Oncology，the Second Affiliated Hospital of Dalian Medical University，Dalian 116027，China)

In this review we try to provide an authoritative account of the action of TGF-β and some of its relative cytokines during ovarian tumor formation，progression and metastasis.Transforming growth factor-beta(TGF-beta)is a secreted polypeptide that signals via receptor serine/threonine kinases and intracellular Smad effectors.TGF-beta inhibits proliferation and induces apoptosis in various cell types，and accumulation of loss-of-function mutations in the TGF-beta receptor or Smad genes classify the pathway as a tumor suppressor in humans.On the other hand，human ovarian tumor overproduce TGF-beta whose autocrine and paracrine actions promote tumor cell invasiveness and metastasis.Current clinical approaches aim at establishing novel cancer drugs whose mechanisms target the TGF-beta pathway.In conclusion，TGF-beta signaling is intimately implicated in ovarian tumor development and contributes to all cardinal features of tumor cell biology.

ovarian tumor;TGF-beta;Smads;metastasis;tumor suppressor

R737.31

A

1671-7295(2012)04-0409-05

2012-01-31;

2012-06-05

高娜(1975-)，女，遼寧大連人，博士，主治醫(yī)師。E-mail:gaona2001@163.com

吳濤，副教授，博士。E-mail:wuyihong 97@163.com