白青山，韓明子，金世柱

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院消化內(nèi)科，黑龍江哈爾濱150086

潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)是一種病因尚不十分清楚的直腸和結(jié)腸的慢性非特異性炎癥性疾病，臨床上以腹痛、黏液膿血便、便后腹痛緩解為特征。病情輕重不等，多呈反復(fù)發(fā)作的慢性病程。其病理基礎(chǔ)是腸道炎癥，屬于炎癥性腸病的一種。目前潰瘍性結(jié)腸炎的診斷有賴于結(jié)腸鏡的檢查，但是結(jié)腸鏡檢查病人的痛苦大、耐受性差。鈣衛(wèi)蛋白(calprotectin，CP)是一種雜合性的鈣結(jié)合蛋白，具有耐熱性和抗蛋白酶活性。在腸腔和外界環(huán)境中可長期保持相對(duì)穩(wěn)定而不被酶和細(xì)菌所破壞。其糞便中濃度在潰瘍性結(jié)腸炎活動(dòng)期顯著升高。

1 鈣衛(wèi)蛋白的概述

CP最早由Fagerhol等［1］于1980年從中性粒細(xì)胞中分離并命名為L1蛋白，后因發(fā)現(xiàn)其雙鏈結(jié)構(gòu)中每條鏈都可結(jié)合兩個(gè)鈣離子并具有抵抗微生物的特性而命名。CP在許多炎癥情況下升高［2］。它可以在血漿、尿液、糞便、腦脊液、唾液、滑膜液以及結(jié)腸活檢中被檢測(cè)［3］。糞便CP的含量大約是血漿鈣衛(wèi)蛋白含量的6倍，而且無性別差異［4］。鈣衛(wèi)蛋白具有抗微生物活性［5］、免疫調(diào)節(jié)作用［6］、參與細(xì)胞信號(hào)傳遞［7］、抗增殖和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡［7］、炎性反應(yīng)中調(diào)節(jié)蛋白［7］等作用。

2 鈣衛(wèi)蛋白在潰瘍性結(jié)腸炎診斷中的價(jià)值

2.1 鈣衛(wèi)蛋白在UC診斷中的作用 內(nèi)鏡檢查和活檢組織學(xué)分析是檢測(cè)炎癥活動(dòng)的主要方式。大量的實(shí)驗(yàn)表明糞便CP在UC活動(dòng)期明顯升高。劉文斌等［8］研究表明，活動(dòng)期UC組糞便CP水平(515.0 μg/g)顯著高于緩解期(7.5 μg/g，P ＜ 0.01)和正常對(duì)照組(5.7 μg/g，n=61，P ＜0.01)，后兩者比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);緩解期與活動(dòng)期各級(jí)(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01);糞便CP水平與活動(dòng)期 UC 內(nèi)鏡分級(jí)顯著相關(guān)(r=0.876，P ＜0.01)，C-反應(yīng)蛋白和血沉與內(nèi)鏡分級(jí)的相關(guān)系數(shù)分別為r=0.725(P ＜0.01)和 r=0.302(P ＜0.01)，低于糞便CP。因此，糞便CP與UC內(nèi)鏡分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)具有較好的相關(guān)性，可客觀反映UC的炎癥活動(dòng)情況，比血清學(xué)指標(biāo)血沉和C-反應(yīng)蛋白更敏感和特異。馬列婷等［9］在對(duì)30例潰瘍性結(jié)腸炎的研究中得出:活動(dòng)期UC組糞便CP 水平(578.0 μg/g)顯著高于緩解期組(8.4 μg/g ，P ＜0.01)和正常對(duì)照組(4.9 μg/g，P ＜0.01)，后兩者比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);活動(dòng)期各期組顯著高于緩解期組P＜0.01);糞便CP與活動(dòng)期UC內(nèi)鏡分級(jí)顯著相關(guān)(r=0.85，P ＜0.01)，C 反應(yīng)蛋白和紅細(xì)胞沉降率與內(nèi)鏡分級(jí)的相關(guān)系數(shù)分別為r=0.67(P ＜ 0.01)和 r=0.29(P ＜0.01)，顯著低于糞便 CP。因此，糞便中的CP含量可作為UC活動(dòng)性的判斷。余劍波等［10］在對(duì)腸鏡確診的UC患者45例的研究中得出，活動(dòng)期UC組糞便CP含量(578.5 μg/g)顯著高于緩解期(1 084 μg/g，P ＜ 0.01)和正常對(duì)照組(494.0 μg/g，P ＜0.01)，后兩者之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05);緩解期與活動(dòng)期各級(jí)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01);糞便CP含量于活動(dòng)期UC內(nèi)鏡分級(jí)顯著相關(guān)(r=0.965，P ＜0.01)，C-反應(yīng)蛋白和紅細(xì)胞沉降率與內(nèi)鏡分級(jí)的相關(guān)系數(shù)低于糞便CP含量。因此，糞便CP含量與內(nèi)鏡分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)具有較好的相關(guān)性，可客觀反映UC的炎癥活動(dòng)情況，比血清學(xué)指標(biāo)血沉和C-反應(yīng)蛋白更敏感和特異;而且是一種方便無創(chuàng)的檢查方法，可以彌補(bǔ)內(nèi)鏡檢查，痛苦大、價(jià)格高、不易反復(fù)檢查的不足，具有臨床推廣價(jià)值。Ho等［11］在對(duì)90例潰瘍性結(jié)腸炎的研究得出:糞便中CP在需要做結(jié)腸切除術(shù)的患者中顯著升高(1 200.0 vs 887.0，P=0.04)，在對(duì)皮質(zhì)類固醇無應(yīng)答和有應(yīng)答比較(1 100.0 vs 863.5，P=0.08)及對(duì)英夫利昔無應(yīng)答和有應(yīng)答比較(1 795.0 vs 920.5，P=0.06)中糞便 CP 也是呈顯著增高的趨勢(shì)。因此，糞便中CP在嚴(yán)重的UC中顯著升高，這些數(shù)據(jù)增加了糞便CP這種生物標(biāo)志物在預(yù)測(cè)潰瘍性結(jié)腸炎對(duì)一線或是二線藥物治療的反應(yīng)方面的可能性。沈姞等［12］在對(duì)49例潰瘍性結(jié)腸炎的研究中得出:UC組緩解期與活動(dòng)期比較，差異有顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)，UC活動(dòng)期分別與對(duì)照組、息肉組比較，差異均有顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)，而對(duì)照組與息肉組比較則無顯著性差異(P＞0.05);UC患者糞便CP濃度與內(nèi)鏡下評(píng)分顯著相關(guān)(r=0.743，P ＜0.01)。因此，糞便CP的含量與UC活動(dòng)度呈正相關(guān)，可客觀反映UC的炎癥活動(dòng)。王志紅等［13］研究結(jié)果表明:炎癥性腸病患者糞便CP濃度明顯升高，與健康者比較，差異非常顯著(P＜0.01);12例靜止期炎癥性腸病患者糞便 CP濃度為(337.06 ±390.52)μg/g，20 例健康者為(77.15 ±160.9)μg/g，二者比較無顯著性差異(P＞0.05);20例活動(dòng)期(根據(jù)患者臨床表現(xiàn)如每日水樣便或稀便次數(shù)、腹痛、一般情況、并發(fā)癥及腸道出血情況或腹部腫塊情況，采用Mayo評(píng)分系統(tǒng)進(jìn)行活動(dòng)指數(shù)評(píng)定［14］來判斷IBD活動(dòng)性，≥3分為有活動(dòng))炎癥性腸病患者為(956.13 ±488.36)μg/g，與靜止期炎癥性腸病患者比較有顯著差異(P ＜0.05);以450.3 μg/g為臨界值時(shí)，糞便CP判斷炎癥性腸病是否活動(dòng)的靈敏度和特異性分別為75% 和90%。因此，糞便CP檢測(cè)是一種非侵入性觀察指標(biāo)，為判斷炎癥性腸病活動(dòng)性具有一定的臨床意義。余劍波［15］研究結(jié)果表明:糞便CP水平在UC緩解期組和正常對(duì)照組之間相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，活動(dòng)期組與緩解期組及活動(dòng)期組和正常對(duì)照組之間相比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(597.2 μg/g、7.9 μg/g、6.7 μg/g，P ＜ 0.01);活動(dòng)期 1 級(jí)(109.5 μg/g)、2 級(jí)(587.9 μg/g)和3 級(jí)(1 331.6 μg/g)兩兩比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01);糞便CP水平與UC內(nèi)鏡分級(jí)顯著相關(guān)(r=0.89，P＜0.01);19例UC活動(dòng)期3級(jí)患者經(jīng)治療后至緩解期，糞便CP水平顯著下降，其治療前后相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(1 378.5 μg/g vs 8.7 μg/g，P ＜0.01)。因此，糞便 CP水平可以較準(zhǔn)確地反映UC患者所處的不同時(shí)期(活動(dòng)期或緩解期)以及活動(dòng)期的不同嚴(yán)重程度(活動(dòng)期1、2、3級(jí))，能較好地應(yīng)用于臨床診斷、觀察療效并指導(dǎo)用藥。王少東等［16］在對(duì)20例炎癥性腸病患者的研究中得出:炎癥性腸病緩解組糞便CP與對(duì)照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，炎癥性腸病活動(dòng)組糞便CP含量高于正常對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。因此，糞便中的CP在作為監(jiān)測(cè)炎癥性腸病患者的活動(dòng)性及黏膜損傷的臨床指標(biāo)方面具有重要的意義。陳茉莉等［17］的研究結(jié)果表明:炎癥性腸病患者糞便 CP 水平緩解期為(145.52 ±27.12)μg/g，活動(dòng)期為(432.74 ±389.58)μg/g，其中輕度為(171.72 ±44.94)μg/g，中度 為 (394.30 ± 163.46)μg/g，重 度 為(1 219.84 ±429.02)μg/g;炎癥性腸病活動(dòng)期與緩解期患者糞便中CP水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;與正常對(duì)照組糞便中 CP水平(50.66±18.13)μg/g比較，炎癥性腸病患者緩解期糞便CP水平高于正常對(duì)照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，炎癥性腸病患者活動(dòng)期糞便CP水平顯著高于正常對(duì)照組(P＜0.05)，炎癥性腸病患者活動(dòng)期輕中重度各組糞便中CP水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。因此，糞便中CP水平可作為炎癥性腸病活動(dòng)性評(píng)估和臨床治療有效的判斷指標(biāo)。

2.2 影響鈣衛(wèi)蛋白的因素 研究發(fā)現(xiàn)，糞便CP含量除受疾病影響外還受藥物、飲酒、遺傳、環(huán)境等因素的影響。Poullis等［18］發(fā)現(xiàn)質(zhì)子泵抑制劑能夠使CP的含量增加。

3 結(jié)論

總之，CP是一種重要的炎癥反應(yīng)性蛋白，主要來源于中性粒細(xì)胞及單核細(xì)胞，具有多種生物學(xué)功能。在判斷UC炎癥活動(dòng)性中具有較好的指導(dǎo)作用。

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