溫集武

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手性配體誘導的不對稱頻哪醇偶聯(lián)反應研究進展

溫集武1,2

(1.井岡山大學化學化工學院，江西，吉安 343009; 2.江西省配位化學重點實驗室，江西，吉安 343009)

鄰二醇是重要的合成中間體，也是不對稱合成中常用的手性輔劑，手性配體或手性分子合成中間體。頻哪醇偶聯(lián)反應是合成鄰二醇類結(jié)構(gòu)最快捷的方法，不對稱頻哪醇偶聯(lián)反應是通過人工創(chuàng)造的手性環(huán)境來實現(xiàn)頻哪醇偶聯(lián)反應中的立體選擇性。本研究綜述了近年來不對稱頻哪醇偶聯(lián)反應研究中取得的重要進展，并對這一領(lǐng)域的發(fā)展提出了展望。

鄰二醇；不對稱合成；頻哪醇偶聯(lián)反應；綜述

頻哪醇即為鄰二醇，是有機合成中的重要中間體，廣泛用于農(nóng)藥、醫(yī)藥等精細化學品以及天然產(chǎn)物的合成中。同時，頻哪醇還是立體選擇性合成中的重要輔劑和配體以及配體合成中間體。經(jīng)典的合成頻哪醇的方法包括Sharpless雙羥基化反應 (path I)，環(huán)氧化合物開環(huán)反應(path II)，頻哪醇偶聯(lián)反應 ( path III) 和鄰二酮還原 ( path IV)等。

在眾多方法之中，頻哪醇偶聯(lián)反應是合成鄰二醇最快捷的方法，該方法的優(yōu)點是在產(chǎn)生二羥基官能團的同時構(gòu)建了C-C鍵骨架。正因如此，在頻哪醇偶聯(lián)反應發(fā)展的一百多年歷史中，各種各樣的合成方法日新月異，應用到此反應的合成試劑也不斷推陳出新[1]。

頻哪醇偶聯(lián)反應的過程通常被認為是經(jīng)歷單電子轉(zhuǎn)移機理來實現(xiàn)的。在產(chǎn)生單電子物種的過程中，活潑的主族金屬如堿金屬、堿土金屬，特別是過渡金屬都曾扮演了非常重要的角色[2]。比較常用的過渡金屬是低價鈦的反應體系[3]，也有一些文獻報道用Cr(II)[4]，Ce(III)[5]和Nb(III)[6]也能順利實現(xiàn)醛或酮的頻哪醇偶聯(lián)。

從頻哪醇的結(jié)構(gòu)來看，與羥基直接相連的兩個碳原子都具有手性，如何實現(xiàn)頻哪醇偶聯(lián)反應中的立體化學控制一直是從事這一領(lǐng)域研究的眾多科技工作者面臨的難題和挑戰(zhàn)之一。Furstner[7]和Hirao[8]將Me3SiCl引入到低價鈦還原體系中無疑促進了立體選擇性的頻哪醇偶聯(lián)反應的研究。此后，不同的硅烷化試劑(如Et3SiCl)以及不同的低價態(tài)過渡金屬(如NiCl2和CrCl2)相繼引入到頻哪醇偶聯(lián)反應中來。本研究擬對近年來在手性配體參與的不對稱頻哪醇偶聯(lián)反應中取得的進展作一評述。

1 低價鈦配合物誘導的不對稱頻哪醇偶聯(lián)反應

低價鈦配合物是不對稱頻哪醇偶聯(lián)反應中研究最為廣泛深入的一類手性誘導試劑，根據(jù)配合物用量的不同，分為化學計量和催化量兩種情況，下面將分別予以討論。

1.1 化學計量條件下低價鈦配合物誘導的不對稱頻哪醇偶聯(lián)反應

Matsubara等[9]首次報道用手性二胺配體1誘導不對稱頻哪醇偶聯(lián)反應，在等摩爾比的TiCl2和2倍摩爾比的手性配體1存在的條件下，以dl / meso 11:1的非對映選擇性獲得鄰二醇產(chǎn)物，盡管當時他們所獲得的對映選擇性不高，但卻開創(chuàng)了對映選擇性的頻哪醇偶聯(lián)反應研究的先河。

You小組[10]隨后以二胺配體2和3誘導不對稱頻哪醇偶聯(lián)反應，在TiCl4(THF)2/ Zn體系中，在化學計量的手性二胺存在下，只得到dl產(chǎn)物，對映選擇性也達到34％~65% e.e.。

同樣的，Enders等[11]也以一系列胺及其衍生物4~10誘導TiCl2體系中的不對稱頻哪醇偶聯(lián)反應，研究發(fā)現(xiàn)配體4效果最好，在-78℃下反應23 h以dl / meso 81:19和65% e.e.獲得鄰二醇產(chǎn)物，但是產(chǎn)率不高。用其他配體誘導同樣的反應時，雖然溫度升高可以提高化學產(chǎn)率，但是立體選擇性卻不甚理想。

Nicholas等人[12]報道的手性二茂鈦配合物11誘導的醛的不對稱頻哪醇反應，鄰二醇產(chǎn)物的對映選擇性可達32%～60% e.e.。

縱觀以上這些不對稱頻哪醇偶聯(lián)反應體系，雖然需要化學計量的手性配體的參與，但從實驗事實上證明了手性配體對頻哪醇偶聯(lián)反應的立體選擇性的調(diào)控是切實可行的，從而為后續(xù)研究奠定了基礎(chǔ)。

1.2 催化量低價鈦配合物誘導的不對稱頻哪醇偶聯(lián)反應

化學計量的低價鈦配合物能有效調(diào)控頻哪醇偶聯(lián)反應中的立體選擇性，但是配體用量過大的缺點必然使反應成本增加，從而使其應用前景受到很大的限制，因此，更多的研究組把目標瞄準了催化意義上的不對稱頻哪醇偶聯(lián)反應，不同的手性配體先后被用來催化不對稱頻哪醇偶聯(lián)反應。

1.2.1 席夫堿類配體

首例催化意義上的不對稱頻哪醇偶聯(lián)反應源于Cozzi等人的研究[13]，用手性的席夫堿(Schiff-base)配體12與TiCl4(THF)2生成的絡(luò)合物L2TiCl2來催化頻哪醇偶聯(lián)反應，獲得很高的非對映選擇性，dl / meso最高達到99:1，相比較而言，對映選擇性則不甚理想，以苯甲醛作底物時對映體過量值僅10% e.e.。

隨后的Riant等的研究[14]卻卓有成效，他們以簡單的方法由席夫堿以及Salen 12的對映體分別與Ti(Oi-Pr)4和TMSCl反應生成了在空氣中能穩(wěn)定存在的鈦的絡(luò)合物13和14。

以13和14作催化劑，分別以化學計量和催化量的配合物誘導芳香醛的不對稱頻哪醇偶聯(lián)反應。結(jié)果表明，不管是化學計量還是催化量的鈦配合物，都能以較高的化學產(chǎn)率和較高的非對映選擇性(dl / meso 最高達98:2)獲得相應的鄰二醇。盡管在化學計量的配合物存在時可以獲得高達91% e.e.的對映選擇性，但以催化量的鈦配合物誘導不對稱頻哪醇偶聯(lián)反應時只能獲得中等的對映選擇性(最高達 64% e.e.)。

令人振奮的成果來自Jishi[15]的研究，在以配體15~17的鈦配合物催化不對稱頻哪醇偶聯(lián)反應未能獲得滿意結(jié)果(較低或中等的立體選擇性)的情況下，他們以Salen配體18按照類似Riant的方法合成對空氣不敏感的鈦配合物Ti-18，使用10%的催化劑量對芳香醛的頻哪醇偶聯(lián)反應進行不對稱誘導，獲得很好的結(jié)果(最高達 96% e.e.)。

Joshi認為，產(chǎn)物的立體化學主要是通過環(huán)己二胺上的α-H來控制，手性催化劑與醛經(jīng)過單電子轉(zhuǎn)移后生成下圖所示的過渡態(tài), 然后經(jīng)歷自由基的二聚得到相應的鄰二醇產(chǎn)物。

中國科學技術(shù)大學You小組[16]用2-吡啶醛和手性1, 2-二苯基乙二胺反應合成雙席夫堿配體19，與鈦形成的配合物能有效的催化不對稱頻哪醇偶聯(lián)反應，以芳香醛為底物時對映選擇性最高達到91% e.e.。

該研究組也報道了一類手性二肽席夫堿配體的合成及其在不對稱頻哪醇偶聯(lián)反應中的應用[17]。用多肽的液相合成法，通過簡捷的步驟合成手性二肽席夫堿類配體20~23。

這類配體與鈦反應生成的配合物對于催化芳香醛的不對稱頻哪醇偶聯(lián)反應取得較高的非對映選擇性和中等的對映選擇性(最高達71% e.e.)。

1.2.2 酒石酸衍生的二醇類配體

You小組從天然和非天然酒石酸出發(fā)合成二醇配體24~27，發(fā)現(xiàn)直接的酒石酸二甲酯24和25表現(xiàn)出較差的不對稱誘導作用，原因可能還是配體本身的空間結(jié)構(gòu)上的缺陷所致。相比之下，26和27在常溫下反應即可獲得較好的化學產(chǎn)率和非對映選擇性，而且產(chǎn)物的對映選擇性也可達到中等水平。進一步的條件優(yōu)化表明，降低反應溫度雖然使反應產(chǎn)率稍有降低，但卻較大地提高了產(chǎn)物的非對映選擇性和對映選擇性，另外，研究還發(fā)現(xiàn)以鋅作為還原金屬對反應結(jié)果更為有利[18]。

1.2.3 噁唑啉類配體

手性噁唑啉是不對稱催化反應中應用廣泛的一類重要的手性配體[19]，You小組首次使用由抗肝炎藥聯(lián)苯雙酯合成的手性噁唑啉配體28~29，其鈦配合物能有效催化不對稱頻哪醇偶聯(lián)反應[20]。研究還發(fā)現(xiàn)，聯(lián)苯的軸手性對頻哪醇偶聯(lián)反應中的立體選擇性影響不大。

2 低價鉻配合物催化的不對稱頻哪醇偶聯(lián)反應

低價鉻(CrCl2)是有機合成中非常有用的一個還原試劑，廣泛應用于烯丙基鹵代烴的還原、Barbier、Reformatsky等反應中。以低價鉻試劑用于醛的還原偶合反應(頻哪醇偶聯(lián))早在上世紀中期就有報道，但當時研究的目的主要是出于對反應機理和反應動力學的考察。因此很長時間以來，關(guān)于這方面的文獻報道很少，原因可能是因為反應過程中有毒的鉻廢物后處理比較困難。

Yamamoto等[21]報道了首例低價鉻試劑催化的不對稱頻哪醇偶聯(lián)反應。他們從7-特丁基-8-甲氧基喹啉合成聯(lián)萘骨架的手性配體30 (TBOxH)。

以30與CrCl2生成的絡(luò)合物TBOxCrCl催化芳香醛的頻哪醇偶聯(lián)反應。僅使用3%的催化劑量即獲得了迄今為止最好的催化效果，不僅化學產(chǎn)率(88~94%)和產(chǎn)物的非對映選擇性(dl / meso為92:8~98:2)很好，更為重要的是生成鄰二醇的對映選擇性也很高(95%~98% e.e.)。他們也嘗試了環(huán)己基甲醛的頻哪醇偶聯(lián)反應，雖然得到鄰二醇的產(chǎn)率不高(40%)，但仍然獲得了很好的非對映選擇性(dl / meso為93:7)和對映選擇性(84% e.e.)。

3 Mo和V的配合物催化的不對稱頻哪醇偶聯(lián)反應

南京大學Zhu小組從手性1, 2-二苯基乙二胺出發(fā)合成手性配體31，該配體與MoO2(acac)2和VO(acac)2合成的配合物在催化芳香醛的不對稱頻哪醇偶聯(lián)反應時表現(xiàn)出較好的立體調(diào)控能力，相比較而言，Mo配合物更為有效(最高95% e.e.)[22]，而V配合物則只能獲得中等以下的對映選擇性(最高82% e.e.)[23]。

4 結(jié)語與展望

手性鄰二醇作為一類非常重要的手性物質(zhì)以及合成中間體，在科學研究乃至于手性藥物，手性農(nóng)藥生產(chǎn)中都具有非常重要的理論和應用價值[24-25]。因此，開展不對稱頻哪醇偶聯(lián)反應，特別是催化的不對稱頻哪醇偶聯(lián)反應的研究，不僅在當前具有很好的理論探討價值，隨著研究的深入和拓展，也將實現(xiàn)從理論研究到在工農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中創(chuàng)造實際效益的轉(zhuǎn)化。

迄今為止，在不對稱頻哪醇偶聯(lián)反應的研究領(lǐng)域已經(jīng)取得了重要的進展，SmI2促使的底物誘導不對稱頻哪醇偶聯(lián)反應已經(jīng)獲得了很好的非對映選擇性和對映選擇性[26-27]，但是，手性配體參與的不對稱頻哪醇偶聯(lián)反應的研究則并不是很廣泛和深入，好的成果為數(shù)不多。而從長遠來看，催化的不對稱反應更能夠?qū)崿F(xiàn)手性增殖。所以，針對當前的研究成果，以下三方面將成為這一研究方向的主要研究內(nèi)容：(1) 高效普適的手性配體的設(shè)計與合成。當前的研究雖然有部分手性催化劑具有很高的不對稱誘導效果，但反應底物基本局限于芳香族化合物，設(shè)計、合成對底物具有普適性的手性催化劑是今后必然要探討的內(nèi)容；(2) 基于頻哪醇偶聯(lián)反應的外延拓展方面的研究。頻哪醇偶聯(lián)反應是sp2雜化的羰基碳經(jīng)歷單電子轉(zhuǎn)移的自由基偶聯(lián)反應，由醛或酮生成的亞胺之間的偶聯(lián)，以及醛酮與亞胺之間的交叉偶聯(lián)的探討必將使不對稱頻哪醇偶聯(lián)反應的研究內(nèi)容不斷豐富和拓寬；(3) 利用不對稱頻哪醇偶聯(lián)反應進行手性藥物以及生物活性天然產(chǎn)物的全合成研究。理論的研究終極目的還是服務于國計民生，因此，隨著在不對稱頻哪醇偶聯(lián)反應方法學研究的逐步深入和成熟，開展含有鄰二醇類結(jié)構(gòu)的生物活性分子的合成研究也必會水到渠成。

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PROGRESS IN ASYMMETRIC PINACOL COUPLING REACTION INDUCED BY CHIRAL LIGANDS

WEN Ji-wu1,2

(1.School of Chemistry and Chemical Engineering, Jinggangshan University, Ji’an, Jiangxi 343009, China;2.The Key Laboratory of Coordination Chemistry of Jiangxi Province, Ji’an, Jiangxi 343009, China)

Vicinal diols is an important category of synthetic intermediates, and also can act as chiral auxiliaries, ligands or synthetic intermediates for chiral molecules in asymmetric synthesis. Pinacol coupling reaction is a direct method for vicinal diols generation. Stereoselectivities in asymmetric pinacol coupling can be realized via chiral environments created by manual methods. This review summarized the recent progress in asymmetric pinacol coupling reaction, and corresponding prospects in this field have also been put forward.

vicinal diols; asymmetric synthesis; pinacol coupling reaction; review

1674-8085(2012)03-0031-06

O622.3

A

10.3969/j.issn.1674-8085.2012.03.007

2012-02-24；

2012-04-27

江西省教育廳科技項目(GJJ09331)，井岡山大學博士科研啟動基金(JZB11039)

溫集武(1972-)，男，江西贛州人，講師，博士，主要從事不對稱合成方法學的研究(E-mail: wenjiwu@163.com);